生长因子

调节细胞增殖分化的多肽类物质

生长因子(growth factor,GF)是由机体 细胞 产生,能调节 细胞增殖 分化和诱导细胞发挥功能的高活性、多功能的 多肽 类物质。 可通过与细胞表面特定受体结合,参与调节细胞存活、组织修复等生理过程。

20世纪50年代, 意大利 生物学家 丽塔·列维-蒙塔尔奇尼 (Rita Levi-Montalcini)发现能促进神经细胞生长的神经生长因子(NGF)。1958年,美国科学家 斯坦利科恩 (Stanley Cohen)发现并鉴定了表皮生长因子(EGF)。二人因此于1986年被授予1986年 诺贝尔生理学或医学奖 。从此,包括IGF、PDGF、FGF等在内的各种生长因子相继被发现并鉴定,成为 生物学 历史上的重要研究热点。

生长因子主要包括成纤维 细胞 生长因子、表皮生长因子、 角质 细胞生长因子以及 转化生长因子 等,拥有多功能性、高活性、促细胞生长活性、趋向性、促细胞外基质成分的合成等多种特性。 生长因子种类繁多、结构各异、来源复杂,可根据不同特点产生不同分类,其分泌方式包括 自分泌 、 旁分泌 和内分泌。 它的作用机制是通过与细胞膜或细胞内特异性受体结合,将信号传入细胞内,通过级联传递将信号传至核内或直接作用于 顺式作用元件 ,激活与 细胞增殖 份分化相关的基因表达,调节细胞功能。 生长因子对骨骼系统、 内分泌系统 、血液系统、 呼吸系统 、 消化系统 、 生殖系统 、 免疫系统 、 神经系统 均具有调节作用。此外,生长因子可通过基因功能技术来合成和生产,在机体的免疫应答、炎症反应、造血功能,乃至 胚胎 发生、生长发育等各个方面都发挥着关键作用。

发现历史

20世纪50年代, 意大利 生物学家 丽塔·列维-蒙塔尔奇尼 发现了一种能促进神经细胞生长的物质,并将其命名为神经生长因子(NGF)。美国科学家 斯坦利·科恩 完成了NGF的纯化和鉴定,于1958年发现并鉴定了第二种生长因子,即表皮生长因子(EGF)。丽塔·列维-蒙塔尔奇尼和斯坦利·科恩因此被授予1986年 诺贝尔生理学或医学奖 。他们开辟了一个全新的 生物学 研究领域,进一步揭示了生命的奥秘。从此,包括IGF、PDGF、FGF等在内的各种生长因子相继被发现并鉴定,成为生物学历史上的重要研究热点。 但是,尽管已发现几百种生长因子,但其中大部分的结构、功能和机制均不清楚。仅有少数生长因子的 氨基酸 序列和基因序列已被测定,并发现它们的 受体 ,其作用机制基本阐明。

特点

生长因子(growth factor,GF)是由机体 细胞 产生,能调节 细胞增殖 分化和诱导细胞发挥功能的高活性、多功能的 多肽 类物质。研究显示,生长因子与生物的生长、发育、衰老、创伤修复等有密切的关系。生长因子的种类繁多,作用复杂,是许多学科的重要研究对象。

生长因子主要包括成 纤维细胞 生长因子(fibroblast growth factor,FGF),表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF ), 角质 细胞生长因子(keratinocyte growth factor,KGF)以及 转化生长因子 (transforming growth factor,TGF)等。其中FGF备受关注。FGF拥有23个成员(截至2021年),其中比较重要的包括酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)和 碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)。

生长因子具有多种特性:①多功能性:能对多种 细胞 产生作用。②高活性:极低剂量(10 -13 ~10 -10 mol/L)的生长因子也能产生作用。③促细胞生长活性:生长因子可以促进一种或多种细胞的生长,提报 细胞增殖 或分化能力。④趋向性:生长因子对组织修复细胞具有趋向活性,可提高机体修复能力。⑤促细胞外基质成分的合成:生长因子可促进纤维结合蛋白、 胶原蛋白 、弹性蛋白等的合成。

分类

生长因子种类繁多、结构各异、来源复杂,因此任何一种分类方式均不足以完全描述生长因子的性质与作用。另外,由于体内生长因子的作用方式是多种生长因子的连续序贯作用。同时对于单一生长因子而言,其对不同种类 细胞 或同一细胞的不同阶段又有不同的作用,如在不同情况下TGF-β对细胞的增殖表现出促进作用或抑制作用。因此生长因子种类的划分并不绝对。以下仅列举几种常用的分类方法:

作用

根据作用分类,生长因子可分为分化调控因子和增殖调控因子。同时,生长因子的调控主要表现为促进和抑制两个方面。因此,分化调控因子又分为分化诱导因子和分化阻抑及去分化因子。分化诱导因子的作用主要是诱导 低分化 细胞分化 成熟,成为特化功能细胞。分化阻抑及去分化因子是阻碍 细胞 分化和使细胞去分化,变为低分化细胞。同样,增值调控因子又分为增殖促进因子和增殖抑制因子。

产生生物学效应的范围

根据产生 生物学 效应的范围分类,可分为广谱生长因子和窄谱生长因子。广谱生长因子指一种因子可作用于不同类型的 细胞 。窄谱生长因子指一种因子只作用于一种类型的细胞。

化学结构和氨基酸序列的相似性

根据 化学 结构和氨基酸序列的相似性分类,可将生长因子分为许多生长因子家族,如以表皮生长因子(epidermal grows factor, EGF )为代表的单链 多肽 ;以 血小板 衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)为代表的含糖链的多肽二聚体蛋白;以胰岛素样生长因子(insulins-like growth factor,IGF)为代表的多肽二聚体蛋白;以 克隆 刺激因子( colony stimulating factors,CSF)和 白细胞 介素(interleukin,IL)为代表的糖蛋白。各家族中又可分许多亚型,如骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)家族中有BMP-1、 BMP-2 、 BMP-3 、BMP-4……同族的生长因子功能往往相同或相近,但各亚型间的最适作用 细胞 往往存在差异。

效应细胞

根据 效应细胞 分类,为便于研究,常根据所研究的细胞来对生长因子进行分类。它包括能作用于该细胞的所有生长因子。例如成骨细胞生长因子、 肌腱 细胞生长因子等。

常见生长因子

参考资料:

作用机制

分泌方式

生长因子的分泌方式有三种: 自分泌 (autocrine)、 旁分泌 (paracrine)、内分泌(endocrine)。自分泌是指细胞所产生的生长因子与该细胞表达的相应 受体 结合,作用于自身细胞;旁分泌是指一种 细胞 产生的生长因子作用于含其受体的邻近细胞;内分泌是指生长因子经过管道作用于远距离的细胞。其中,生长因子主要通过自分泌和旁分泌方式发挥作用。各类生长因子的相应受体是普遍存在于细胞膜上的 跨膜蛋白 ,许多受体(如 PDGF 受体、 EGF 受体等)具有 激酶 活性,特别是 酪氨酸激酶 活性。

作用途径

生长因子不仅具有促进 细胞分裂 的作用,还参与组织形态学变化的调节,并对 细胞分化 、迁移及功能性活动具有调节作用。生长因子是能特异性地与质膜相应 受体 结合,启动快速链式反映,导致 脱氧核糖核酸 复制和细胞分裂的 多肽 。其作用途径如下图所示:

生长因子的作用机制涉及细胞内信号 转导 系统。生长因子作为 细胞 外 信号分子 (第一信使),主要以 旁分泌 和 自分泌 方式,通过与细胞膜或细胞内特异性受体结合,将信号传入细胞内,通过级联传递将信号传至核内或直接作用于 顺式作用元件 ,激活与 细胞增殖 份分化相关的基因表达,调节细胞功能。各种生长因子通过不同的信号转导通路发挥作用,如TPK通路、Ras-MAPK通路、PL3K通路、PKA通路、PLC通路、JAK-STAT及NF- K B通路等。

调节作用

生长因子对生命系统的调节作用主要如下:①骨骼系统:促成 骨细胞 生成,治疗 骨质疏松症 、 股骨头坏死 等。② 内分泌系统 : 促激素 分泌,增强肾功能,加速体内毒素排出。③血液系统:加强 骨髓 造血功能,治疗心脏病,防止血栓发生。④ 呼吸系统 :加强肺部 细胞 功能,治疗 肺气肿 、肺供氧不足等。⑤ 消化系统 :加强胃肠功能,治疗 痞满 。⑥ 生殖系统 :促性腺分泌,增强性能力。⑦ 免疫系统 :促 胸腺 再生,提高免疫力。⑧ 神经系统 :促神经细胞生成,治疗 阿尔兹海默症 等疾病。

表达及生产

生长因子是体内细胞之间相互作用的主要介质,也是调节细胞功能的 多肽 类物质,其种类繁多,在机体的免疫应答、炎症反应、造血功能,乃至 胚胎 发生、生长发育等各个方面都发挥着关键作用。在自然界里,生长因子由动植物体内 细胞 产生,其含量远不足以满足日益增长的产业需求。基因功能技术能够打破种属间的界限,在基因水平改变生物遗传性,因此可以大幅度提高生长因子的产量,并且能按照人们的意愿来合成和生产所需的生长因子。

基因功能是指充足 脱氧核糖核酸 技术的产业化设计与应用,由上游技术和下游技术两大部分组成。上游技术包括基因 克隆 、 质粒 载体的选择、重组质粒的构建、基因测序鉴定、 宿主 菌的选择,感受态细胞的制备与转化、基因表达和鉴定等;下游技术包括 基因工程菌 的培养、 细胞破碎 与固液分离、重组蛋白回收技术、重组蛋白色谱分离纯化、目标产品的检定和 质量控制 等。

利用基因工程技术能够生产出重组蛋白,根据预先设计的方案,可通过对天然 蛋白质 的基因进行改造来实现对它所编码的蛋白质进行改造的目的。能生产体外重组蛋白的系统主要包括以下四种: 原核生物 表达系统(最常用 大肠杆菌 蛋白表达系统), 哺乳动物 细胞 (常用CHO、HEK293细胞)蛋白表达系统, 真核生物 表达系统(酵母)及昆虫细胞蛋白表达系统。根据重组蛋白的特性、重组蛋白的预期应用、该系统能否生产足够量的蛋白质,以及自身的下游运用选择合适的蛋白表达系统,以提高表达成功率。

应用领域

免疫学

转化生长因子 β(TGF-β)具有重要的免疫调节作用,体内多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β,经酸或某些 蛋白酶 (如 纤溶酶 、 组织蛋白酶 D)作用后,可使之成为有活性的TGF-β。TGF-β对上皮或神经外胚层来源的 细胞 具有抑制作用,而对 间充质 来源的细胞起刺激作用。TGF-β的主要 生物学 作用有:①抑制 上皮细胞 、血管内皮细胞和T、 B淋巴细胞 增殖;②抑制 细胞因子 或有四分类原诱导的 免疫细胞 和造血细胞的活化和增殖;③抑制 巨噬细胞 、NK细胞和CTL细胞的杀伤活性;④促进伤口愈合,刺激成 纤维细胞 、成骨细胞、神经膜细胞和某些肿瘤细胞生长;⑤促进细胞外基质(如 胶原蛋白 和纤粘连蛋白)生成,在细胞 形态发生 和增殖分化过程中起重要作用,有利于胚胎发育和细胞修复。

临床医学及口腔医学

血小板 衍生生长因子(PDGF)对于 间充质 细胞 迁移、增殖及生存的调节至关重要,它还可提高胶原的分泌以及初级创伤愈合中细胞外基质的重建。因为PDGF在生理愈合机制中起到关键作用,商业生产的充足PDGF(rhPDGF-BB)已经经过 美国食品药品监督管理局 的批准,并应用于 临床医学 及 口腔医学 中多种缺损的重建治疗中。

皮肤修复

重组人表皮生长因子 ,是人生长因子中的一种,是由53个 氨基酸组成 的相对分子量为6200的 小分子 多肽 。该生长因子不仅具有促进皮肤和黏膜创伤的愈合,防治 溃疡 以及消炎镇痛的作用,而且能有效促进和调节表皮 细胞 的生长和增殖,表皮细胞生长因子对保护和疗养皮肤、黏膜具有十分独特的功效。重组人表皮生长因子在护肤和保健化妆品中的作用如下:①嫩肤护肤作用,重组人表皮生长因子能促进皮肤 细胞 对营养物质的吸收,加速细胞的 新陈代谢 ,促进皮肤细胞的分裂和增长,促进 透明质酸 和糖蛋白的合成;②促进细胞再生和组织修复, 重组人表皮生长因子 有促进皮肤和黏膜创伤面的愈合作用,并减少 痕 肌肉痉挛 和皮肤畸形增生。

肿瘤

生长因子有潜在致癌作用的观念受到普遍重视。生长因子调节 细胞 增殖、 细胞分化 ,维持组织和细胞生长的有序性。如果这种调控发生异常, 细胞 的增殖与分化就会失调,甚至导致肿瘤发生。生长因子潜在的致癌作用与肿瘤的发生发展相关。

许多 肿瘤细胞 及其周围组织细胞合成分泌生长因子,促进血管生成。有些肿瘤诱导周围正常细胞合成分泌生长因子促进血管生成。例如许多肿瘤细胞都可以分泌 碱性成纤维细胞生长因子 (b-FGF)、转化生长因子α(TGF-α)或 血管内皮生长因子 (VEGF)。它们都可以促进血管生成,既通过营养促进肿瘤生长,又使其因生长而积累突变,还使其更易转移。

人类基因组 编码5中血管内皮生长因子(VEGF A~E)和3中VEGF受体。VEGF是促进血管生成的主要生长因子,其表达受缺氧诱导(氧分压低于7mmHg)。VEGF受体属于 酪氨酸激酶 家族、GSF-I/PDGF受体亚家族,分布在内皮细胞和 淋巴细胞 膜上,可以通过信号 转导 激活NF- K B途径,促进血管内皮 细胞增殖 、细胞迁移、血管生成。抑制肿瘤雪儿管生成药物 贝伐单抗 ( Bevacizumab ,商标名称安维汀,Avastin)以VEGF A为靶点,可用于治疗 结肠癌 、 乳腺癌 等。

缺氧促进肿瘤血管生成,机制是缺氧导致缺氧诱导因子1-α(HIF-1-α)表达增加,并从 细胞质 进入 细胞核 。HIF-1-α是一种 转录因子 ,可激活VEGF等30多种靶基因。这些 基因产物 中有许多都与肿瘤生长有关,其中包括 葡萄糖 无氧酵解酶系,例如LDH。因此,HIF-1-α使肿瘤细胞可以更多地通过无氧酵解获得 ATP ,以适应缺氧。HIF-1-α活性受氧 感受器 控制。氧感受器由脯 氨基 羟化酶 等组成。脯氨基羟化酶在氧分压降低时无活性,在氧分压正常时有活性, 催化 HIF-1-α羟化,介导其泛素化降解。

其他促进血管生成的生长因子还有 血管生成素 (ANG)、 碱性成纤维细胞生长因子 (b-FGF)、转化生长因子α(TGF-α)、 胎盘 生长因子(PGF)。也有血管生成抑制因子,如内皮抑素。

截至2017年,已知与恶性肿瘤发展有关的生长因子有PDGF、 EGF 、TGF-β、FGF、IGF-1等。

参考资料

  1. 生长因子是什么东西 良医益友 2025-12-23