病毒性脑膜炎 - 全界百科

病毒性脑膜炎（viral 脑膜炎）是一组由各种病毒感染引起的脑膜急性炎症性疾病。85%～95%的病毒性脑膜炎由肠道病毒引起，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒 A和B、埃可病毒等，其次是流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒和腺病毒科等。

Quincke（昆克，1897年）及Wallgren（沃格伦，1925年）等陆续提出了浆液性脑膜炎、继发性粘连性蛛网膜炎、淋巴细胞性脑膜炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎等病毒性脑膜炎的异名。病毒性脑膜炎呈世界性分布，20世纪80年代每年发病率约为11~27/10万人，随着预防接种的广泛应用，发病率已显著下降。该病多见于10岁以下儿童，40岁以上成人少见。

各种病毒性脑膜炎的临床表现大致相同，多为急性起病，出现病毒感染的全身中毒症状，如发热、头痛、畏光、肌痛、恶心、呕吐、食欲减退和全身乏力等，并可有脑膜刺激征，症状的严重程度随年龄增长而增加。该病的诊断主要根据急性起病的全身感染中毒症状、脑膜刺激征、脑脊液淋巴细胞数轻、中度增高，排除其他疾病等进行，确诊需要脑脊液病原学检查。

病毒性脑膜炎是一种良性、自限性疾病，病程约2~3周，也可短至几日。大多数病毒引起的脑膜炎缺乏特异性治疗，主要针对病情改变给予相应营养支持及对症治疗。抗病毒治疗仅在一定应用范围内取得满意效果。单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染所致的脑膜炎，可使用无环鸟苷（阿昔洛韦）等治疗；甲型流感病毒可试用奥司他韦治疗；其他抗病毒药物包括利巴韦林、干扰素、中药大蒜液及菘蓝等。该病预后通常比较良好，不留后遗症，但当一些病例病变波及脑实质时，可遗留一定的神经功能缺陷。疫苗接种是预防与脊髓灰质炎、流行性腮腺炎、麻疹、风疹和水痘感染相关的脑膜炎的有效方法。

病因与发病机制

85%～95%的病毒性脑膜炎由肠道病毒引起。肠道病毒属于微小核糖核酸病毒科，有60多个不同亚型，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒 A和B、埃可病毒等，其次是流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒和腺病毒科等。肠道病毒主要经过粪-口途径传播，少数经过呼吸道分泌物传播，大部分病毒在下消化道发生最初的感染，肠道细胞上有与肠道病毒结合的特殊受体，病毒经肠道入血，产生病毒血症，再经过脉络丛侵犯脑膜，引发脑膜炎症改变。

流行病学

病毒性脑膜炎呈世界性分布，20世纪80年代每年发病率约为11~27/10万人，随着预防接种的广泛应用，发病率已显著下降。该病多见于10岁以下儿童，40岁以上少见。该病高发季节为夏、秋季节，在热带和亚热带地区可终年发病。

不同病毒引起的脑膜炎，具有不同的流行特点。由肠病毒属引起的病毒性脑膜炎主要在夏秋季流行，全年可散发。流行性腮腺炎病毒全年可发病，与腮腺炎同时流行。淋巴细胞脉络丛脑膜炎一般呈散发，以秋冬季发病多见，而单纯疱疹病毒脑膜炎发病无明显季节性。

病理学

病毒性脑膜炎在病理上呈现脑膜弥漫性增厚，镜下可见脑膜有炎性细胞浸润，侧脑室和第四脑室的脉络丛也可有炎性细胞浸润，伴室管膜内层局灶性破坏的血管壁纤维化以及纤维化的基底软脑膜炎。

临床表现

各种病毒性脑膜炎的临床表现大致相同，多为急性起病，出现病毒感染的全身中毒症状，如发热、头痛、畏光、肌痛、恶心、呕吐、食欲减退和全身乏力等，并可有脑膜刺激征。

该病因患者的年龄、免疫状态和病毒种类及亚型的不同呈现不同的临床表现。儿童病程常超过1周。幼儿可出现发热、呕吐、皮疹等症状，而颈强轻微甚至缺如；手-足-口综合征常发生于肠道病毒71型脑膜炎，非特异性皮疹常见于肠病毒属 9型脑膜炎。

典型病例呈突然起病，几小时内病情发展为高峰，表现为额部或眼眶后剧烈疼痛，并出现发热，体温可达38~40℃，此外，常伴有周身不适，颈痛、肌痛、眼睛运动时疼痛，畏光、恶心及呕吐等病毒感染造成的非特异性全身症状和体征。症状的严重程度随年龄增长而增加。神经系统体检时常发现颈项强直，Kernig（克氏）征和Brudzinski（布氏）征可有可无，其他阳性体征少见。当出现昏迷、病理反射或局灶性神经症状和体征时，提示病变已累及脑实质。病毒性脑膜炎一般呈良性，病程约2~3周，也可短至几日。少数患者可出现持续数周的头晕、疲乏、头痛及肌痛等不适症状，个别患者可持续数年。

病毒性脑膜炎中枢神经系统以外的表现常提示与所感染的病毒种类有关，不同病毒感染可出现各自特异的表现。某些肠道病毒感染时可出现皮疹，多与发热同时出现，柯萨奇A组病毒感染时有局部或多处斑丘疹，也可伴发疱疹性咽峡炎及流行性腮腺炎。柯萨奇B组病毒感染可引起心肌炎及流行性肌痛。ECHO（埃可）病毒感染的皮疹可表现为斑丘疹，也可为点状，分布于面部、躯干，也可涉及四肢包括手掌及足底部。疱疹病毒科感染时出现皮肤或生殖道疱疹，生殖道疱疹多出现在单纯疱疹脑膜炎（HM）起病时，也可在起病前出现，或者不出现于脑膜炎病程中。带状疱疹脑膜炎一般在出疹后7~10日内起病，也可在起病一周后才出疹。流行性腮腺炎病毒脑膜炎可同时或先后出现腮腺肿胀和胰腺炎、睾丸炎。EB病毒感染可引起全身淋巴结肿大、黄疸及末梢血象中单核细胞增多、异型淋巴细胞达10%以上。

检查诊断

检查

血和脑脊液检查

周围血象免疫细胞计数一般正常，可有轻度升高或降低，分类多无明显变化，在EB病毒感染时单核细胞增多，可达60%以上，其中异型淋巴细胞超过10%。腮腺炎病毒感染时可出现血、尿淀粉酶增高。

脑脊液检查对临床诊断病毒性脑膜炎十分重要。病毒性脑膜炎时脑脊液透明，压力正常或轻度升高，白细胞数增加，一般（10~1000）x10 6 /L不等，很少超过1000x10 6 /L，分类以淋巴细胞为主，患病初期则多以中性粒细胞为主，几小时后转为以淋巴细胞为主。肠道病毒感染时细胞计数多符合此特点，但在流行性腮腺炎病毒感染时免疫细胞计数多高于此值，有时可达2000x10 6 /L。蛋白含量轻度至中度升高，常不超过1500mg/L。糖和氯化物含量多为正常，但在腮腺炎、淋巴细胞脉络丛脑膜炎及疱疹病毒感染时可出现糖含量轻度降低。细菌和真菌涂片、培养均阴性。脑脊液上述改变多在2周内恢复正常。

病毒学检查

可取血、尿、便、咽拭子、脑脊液及局部分泌物、疱疹液等进行组织细胞培养、鸡胚培养或动物接种，现在多使用组织细胞培养法分离病毒，先观察细胞病变，再用特异性抗血清进行鉴定。脑脊液中分离出病毒，是病毒性脑膜炎诊断的金标准。除虫媒病毒外，其他能引起脑膜炎的病毒（特别是肠病毒属和流行性腮腺炎病毒）均可从脑脊液中发现。也有些病毒分离困难（如某些肠道病毒的特殊型、小脱氧核糖核酸病毒），且病毒分离需时长，一般需做回顾性诊断。

由于病毒分离有一定困难，且不是每个实验室都具备病毒分离的条件，故临床也采用血清学试验检测病毒抗原及抗体。常用的检测方法有中和试验、补体结合试验、免疫荧光法、放射免疫法、酶联免疫吸附试验（ELISA）、间接血凝及血凝抑制试验。无论采用何种方法进行检测，恢复期比急性期血清抗体滴度有4倍升高即可诊断为近期感染。若仅有单份标本，出现特异性IgM抗体也可诊断为近期感染。血清学试验的特异性取决病毒的反应原性，应用提纯的病毒糖蛋白和多肽抗原可大大提高试验的特异性。肠病毒属因血清型较多，无共同抗原，若想确定或排除诊断，需要对60个血清型逐一鉴定，既费时又昂贵，不适于血清学试验。而血清学试验对虫媒病毒、疱疹病毒科、流行性腮腺炎病毒和淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒等则切实可行。

可采用核酸分子杂交、PCR（聚合酶链式反应）等方法对病毒抗原片断进行病原学诊断。尤其对病毒培养不成功、不易培养、血清中抗原量、不产生抗体的及血清学方法无法检测的病毒性疾病，应用分子生物学技术均可获得诊断。

脑电图

主要表现为高幅慢波，多呈弥漫性分布，可有痫样放电波，对诊断有参考价值。当病情好转时，脑电图改变也逐渐恢复。

影像学检查

病毒性脑膜炎是多数头颅MRI（核磁共振成像）和CT无特异性改变，但当病情严重或累及脑实质时，可伴有影像学异常。头颅MRI检查因其分辨率更高，较CT更能准确显示各种病毒性脑炎病变的部位、性质和程度，如脑水肿、脑出血、脑软化及脱髓鞘病变等。磁共振弥散加权成像（DWI）对发现病毒性脑炎急性期的病灶较T1W1或T2W2敏感，能在早期发现病毒性脑炎的异常信号。一般主张病程 3~4周后应复查一次头颅MRI，对判断长远预后有帮助。

诊断

病毒性脑膜炎的诊断主要根据急性起病的全身感染中毒症状、脑膜刺激征、脑脊液淋巴细胞数轻、中度增高，排除其他疾病等，确诊需要脑脊液病原学检查。

鉴别诊断

无菌性脑膜炎

无菌性脑膜炎除病毒感染外可见于贝赛特氏症、红斑狼疮，脑脓肿也可为癌性脑膜病如肺癌、白血病和淋巴瘤等的一种表现。该病还可由梅毒螺旋体、钩端螺旋体属、Lyme（莱姆）病、肺炎支原体、刚地弓形虫和李斯特菌属等引起。所有无菌性脑膜炎脑脊液常规、生化都十分相似，无法从脑脊液检查上进行鉴别，但各病有其固有特征，亦不难鉴别。

细菌性脑膜炎

区分细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎，脑脊液检查十分重要。典型的细菌性脑膜炎根据脑脊液细菌培养阳性，免疫细胞数明显增多，以中性粒细胞为主，糖降低而蛋白明显增高容易与病毒性脑膜炎相鉴别。病毒学检查和细菌培养对鉴别不典型病例、细菌性脑膜炎的早期及治疗不完全的细菌性脑膜炎十分必要，不但可用于确定诊断，而且是做出进一步治疗方案的依据。如果病毒分离有闲难，等待血清学试验结果的时间又太长，可以考虑根据一些生化指标来进行快速鉴别诊断，这些指标包括肌酸磷酸激酶、 DL-乳酸、透明质酸、β内啡肽、尿酸、免疫球蛋白、C反应蛋白、血清降钙素原及细胞因子（包括TNF-α、SIL-2R、IL-18与IFN-γ）等。然而，这些指标都有很大的非特异性，故不能单纯依靠此类检查确诊，需根据病史、体检、脑脊液特点、病情变化及治疗反应等做出综合判断。

结核性脑膜炎

结核病性脑膜炎一般病程较长，亚急性或慢性起病，多有结核病接触史，临床出现结核中毒症状，脑脊液中蛋白含量高于病毒性脑膜炎，多在1000~1500mg/L以上，糖和氯化物降低明显，容易与病毒性脑膜炎相鉴别。然而，一些不典型结核性脑膜炎，脑脊液改变类似病毒性脑膜炎，通过血清和脑脊液抗酸染色、PCR、细胞因子检测及基质金属蛋白酶 9（MMP9）等方法及治疗反应可确定诊断。

治疗

病毒性脑膜炎是一种良性、自限性疾病，多数在病后数日开始恢复，数周内完全恢复，无需特殊抗病毒制剂，大多数病毒引起的脑膜炎缺乏特异性治疗，主要针对病情改变给予相应营养支持及对症治疗。

一般治疗

某些病毒感染缺乏特异性治疗手段，只能采取相应的对症处理，并注意纠正水、电解质紊乱，防止脑疝发生，预防其他脏器并发症及支持治疗。患者一般需卧床休息，多饮水。有明显颅内压增高征象时用20% 甘露醇、复方丙三醇及利尿剂等脱水以减轻症状。高热者给予退热药或物理降温，控制惊厥。并对不同病毒感染时的各种伴随症状予以相应处置。肾上腺皮质激素仅在高热或病情较重时短期应用。

抗病毒治疗

抗病毒治疗疗效尚未能肯定，仅在一定应用范围内取得满意效果。单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染所致的脑膜炎，可使用无环鸟苷（阿昔洛韦）、丙氧鸟（更昔洛韦）、阿糖腺苷等治疗，其中无环鸟苷较常用，剂量为每日20~30mg/kg，分3次静脉滴注，疗程10~14日。甲型流感病毒可试用奥司他韦。其他抗病毒药物包括利巴韦林、干扰素、中药大蒜液及菘蓝等。

抗生素治疗

仅在实验室检查难以得出明确的病毒性感染结论，又不能排除细菌性感染的情况下使用适当抗生素，同时密切观察病情进展，直到细菌性感染的诊断被排除。诊治初期获得脑脊液和血培养结果之前，若脑脊液中白细胞数超过2500x10 6 /L，且分类中80%~90%以上为中性粒细胞，蛋白含量超过2500mg/L，或糖含量很低，可考虑为细菌性脑膜炎，应给予适当抗生素治疗；若病情较重，而又不能从脑脊液检查结果来区分病毒性脑膜炎和细菌性脑膜炎时，应使用抗生素治疗，直到获得脑脊液和血培养结果；若病情较轻，相隔12小时内脑脊液复查分类转为淋巴细胞为主时，可考虑停用抗生素。不管做出何种决定，均应密切观察病情变化与疗效，及时调整治疗计划。

康复治疗

对于重症恢复期患儿或留有后遗症者，应进行康复治疗。可给予功能训练、针灸、按摩、高压氧等康复措施，以促进各种功能的恢复。

预防

疫苗接种是预防与脊髓灰质炎、流行性腮腺炎、麻疹、风疹和水痘感染相关的脑膜炎的有效方法。在美国，有一种与VZV相关的减毒活疫苗（Varivax），其有效率为70%～90%，但在10年后可能需要再次强化维持免疫。一种相关的疫苗（Zostavax）被推荐用于60岁以上成人带状疱疹的预防。一种灭活水痘新型冠状病毒疫苗可用于移植患者和其他禁止使用活病毒疫苗的人群。

预后

病毒性脑膜炎多数预后良好，不留后遗症。若2周不能缓解者，需考虑其他疾病或病毒侵及脑实质的可能，并予以注意。其中成年患者痊愈率很高。很少数患者有持续头痛、轻度精神障碍、脊髓小脑性共济失调或者全身无力等症状，可持续数周或者数月。小于1岁的新生儿和婴儿的预后还不确定。也有一些研究报道有智能障碍、学习能力下降、听力丧失以及其他持久的后遗症。有些病例病变波及脑实质则可遗留一定神经功能缺陷。

历史

Quincke（昆克，1897年）及Wallgren（沃格伦，1925年）等陆续提出了浆液性脑膜炎、继发性粘连性蛛网膜炎、淋巴细胞性脑膜炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎等病毒性脑膜炎的异名。1934年之后，由于病毒分离的成功，在医疗诊断中逐渐证实绝大多数所谓淋巴细胞性脑膜炎均属于病毒性脑膜炎，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎则为病毒性脑膜炎的一种。

研究进展

《病毒性脑膜炎患儿脑脊液β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、淀粉样蛋白A、铁蛋白水平变化及临床意义》研究显示：脑脊液β2-微球蛋白（β2-m）、乳酸脱氢酶（LDH）、淀粉样蛋白A（SAA）及铁蛋白在病毒性脑膜炎患儿的脑脊液中呈较高水平，且与患儿感染严重程度和预后有关，四项指标联合检测对于临床上预测病毒性脑膜炎患儿预后具有较高的价值。

《二代测序辅助诊断水痘-带状疱疹病毒性脑膜炎1例》研究显示：宏基因组学第二代测序技术（mNGS）大大提高了水痘-带状疱疹病毒（VZV）脑膜炎诊断的精准性。mNGS在早期识别特殊微生物感染（如结核分枝杆菌、病毒、厌氧菌和真菌）方面具有更高的敏感性，且mNGS较少受到先前抗生素治疗的影响。