狂犬病病毒（rabiesvirus，RABV）属于弹状病毒科狂犬病病毒属，是一种嗜神经性病毒。长约130-240nm，直径65~80nm，其头部为半球形，末端常为平端，形似子弹状。外层有包膜，由糖蛋白和内层基质蛋白M2组成，表面有由糖蛋白构成的棘状凸起。内层是间质蛋白。中央为紧密的螺旋状 核衣壳 ，是由单链 核糖核酸 、核蛋白、大蛋白和磷酸化蛋白组成。狂犬病毒具有两种主要抗原：一种是病毒外膜上的糖蛋白抗原，能与 乙酰胆碱 受体结合使病毒具有神经毒性，并使体内产生中和抗体及血凝抑制抗体，中和抗体具有保护作用；另一种为内层的核蛋白抗原，可使体内产生补体结合抗体和沉淀素，无保护作用。
狂犬病 是由狂犬病毒（RabiesVirus）引起的人畜共患的传染病。可感染人类、犬、猫和多种动物，病毒主要侵犯神经组织，并可通过动物咬伤或密切接触等形式传播。感染后出现恐水、呼吸困难、痉挛、麻痹等症状。一旦发病，病死率近乎100%，且尚无有效的治疗方法， 暴露后预防是唯一有效的措施。日常可通过给人类和动物接种 新型冠状病毒疫苗 进行预防。
在公元前4世纪， 亚里士多德 记录了病犬的疯狂状态，通过咬伤其他动物和人传递疾病，在人体上这种病常被称为恐水症。1885法国科学家 路易斯·巴斯德 发明了狂犬病疫苗。
狂犬病 发生在除南极洲以外的所有大陆， 估计每年有59000人死于该病，主要集中在 亚洲 和非洲，其中40%是15岁以下的儿童。中国也一直是 世界卫生组织 认定的狂犬病流行高风险国家之一。
历史
4000多年前 巴比伦 的法典中有关于狂犬病的记载； 亚里士多德 的文学作品中有对人类狂犬病的推断； 中国 春秋战国时期的《 左传 》就有“国人逐瘈狗”的记述。狂犬病同样也进入古代的医书和药方，如中国晋代 葛洪 所著的《 肘后备急方 》、宋代的《 太平圣惠方 》以及 清代 的《医宗金鉴》等均有预防和治疗狂犬病的描述。15世纪末， 意大利 著名学者GirlamoFracastoro提出了只要被疯犬咬伤就不能治愈的理论。 犹太教 著名经典《塔木德 塔木德 》同样认为：不相信有人说被疯犬咬伤还能存活。
直至1884年， 法国 科学家 路易斯·巴斯德 及其助手发现了将病犬脑髓置于干燥通风的玻璃瓶中以减弱病毒活性的方法，并通过该方法得到了失去活性的狂犬病毒，发明了狂犬疫苗，该疫苗于1885年成功救治了9岁小男孩约瑟夫·梅斯特，开创了疫苗防治 狂犬病 的先河。
分类
血清型分类
应用McAb技术可将 狂犬病 病毒及相关病毒分为6个 血清 型 ， 血清 1型（典型标准病毒株）是经典狂犬病病毒，主要包括野毒株和 疫苗 毒株，以及新鉴定的中欧 齿动物分离株：其余五型为狂犬病相关病毒：血清2型（标准 拉各斯 编蝠病毒， Lagos- ba tvirus）、血清3型（莫克拉病毒，Mokola virus）、血清4型（杜文海洛病毒，Duvenhage virus ）、 血清 5参型（Obodhiang病毒原型株）和血清6型（Kotonkan病毒原型株）。
基因型分类
根据狂犬病病毒的N基因 核苷酸 序列的差异，又分为7个 基因型 ：其中基因1~4型与 血清型 1~4相对应，基因5型为欧洲编蝠狂犬病病毒1（EBL1病毒株），基因6型为欧洲编蝠狂犬病病毒2（EBL2病毒株），基因7型为澳大利亚编蝠狂犬病病毒（ABL病毒株）。
生物学特征
形态结构
狂犬病病毒形态似子弹状，一端钝圆，另一端扁平，平均大小为（130~300）nmx（60~85）nm，有包膜。由核蛋白N、磷蛋白P（或称基质蛋白M1）和聚合酶L蛋蛋白组成病毒的 蛋白质 衣壳，并呈螺旋对称排列包裹病毒RNA，共同形成病毒 核衣壳 。病毒包膜由外层糖蛋白G和内层基质蛋白M2组成。病毒 基因组 为不分节段的单 负链 RNA（-SSRNA），基因组总长12kb，从3'到5'端依次为先导序列—编码N、P、M、G、L蛋白的5个结构基因—非编码区。各个基因间含有非编码的间隔序列。狂犬病病毒主要编码5种病毒蛋白：N蛋白为具有保护病毒RNA功能的核蛋白；P/M1、M2蛋白分别构成病毒衣壳和包膜；L蛋白为RNA依赖的RNA聚合合酶；G蛋白构成病毒包膜的糖蛋白刺突，决定病毒的感染性、血凝性和毒力等。
病毒复制
狂犬病病毒在感染 细胞 的 细胞质 中进行复制。 病毒包膜 表面糖蛋白G与神经细胞表面的乙 胆碱受体（ acetylcholine receptor，AChR）特异结合后，病毒 吸附 并引起吸附病毒部位的细胞膜内陷、包裹病毒穿入细胞；进而通过膜融合以及脱衣壳的过程将病毒 核酸 释放至细胞质中，随后 真病毒 ss RNA 分别指导病毒基因的mRNA 转录 以及N、P/M1、 M2 、G和L蛋白的合成，并合成互补正链RNA作为模板复制子代病毒的-ssRNA；最后病毒-ssRNA与N、P/M1和L 蛋白质 装配 成核 衣壳 ，以出芽形式释放出病毒颗粒，同时获得包含G蛋白和M2蛋白的 病毒包膜 。
狂犬病病毒可以在多种家畜或宠物（如犬、猫等）及野生动物（如狼、 狐属 等）中自然感染与传播。在易感动物或人的中枢神经细胞（主要是大脑海马回的 锥体细胞 ）中增殖时，可在 细胞质 中形成一个或多个、圆形或椭圆形、直径为20~30nm的嗜酸性 包涵体 ，称 内基小体 （ Negri body），可作为辅助诊断 狂犬病 的指标。
抗原和毒力变异
病毒包膜糖蛋白G和 核蛋白 N是狂犬病病毒的重要抗原。糖蛋白G可以刺激机体产生中和抗体、血凝抑制抗体和 细胞 免疫应答；核蛋白N具有病毒的属特异性，能够以 核糖核蛋白 （ribonucleoprotein，RNP）的形式诱导机体产生保护性 细胞 免疫应答，并产生补体结合抗体和沉淀素抗体，但不产生保护性抗体。另外，不同来源的狂犬病病毒分离株的 抗原性 不同，主要是由于 病毒包膜 糖蛋白G的抗原性差异所致。
根据狂犬病病毒的感染性强弱将其分为野毒株（wild strain）和固定毒株（fixed strain）。
抵抗力
狂犬病病毒易被日光、紫外线、甲醛、 苯扎溴铵 、50%~70% 乙醇 等灭活，病毒悬液经56℃30~60min或100℃2min即灭活，病毒于-70℃或冻干后置0~4℃中可保持活力数年。被感染的组织可保存于50% 丙三醇 内送验。酸、碱、脂 溶剂 、肥皂水、 去垢剂 等有灭活病毒的作用。
传播机制
传染源
狂犬病病毒能引起多种家畜和野生动物（如犬、猫、牛、羊、猪、狼、 狐属 、鹿、 加拿大臭鼬 、野鼠、松鼠等）的自然感染。吸血的蝙蝠等也可能是病毒在自然界的重要储存宿主。
病犬是发展中国家狂犬病的主要传染源，80%~90%的狂犬病病例是由病犬传播的，其次是由 家猫 和狼传播的。而野生动物（如狐狸、蝙蝠、臭 和浣熊等）已成为发达国家狂犬病的重要传染源。患病动物唾液中含有大量的病毒，于发病前5天即具有传染性。 即使是外貌健康而携带病毒的犬、猫、狐狸等动物也可发挥传染源的作用而感染人类，比如野犬中就有一部分携带狂犬病毒，成为天然的保毒宿主却不发病。虽然患者唾液中含有少量病毒，但直接感染他人者的案例鲜有报道。
传播途径
人对狂犬病病毒普遍易感，主要通过被患病动物咬伤、抓伤或或密切接触而感染和引起狂犬病。黏膜也是狂犬病病毒的重要侵入门户，如人的眼结合膜被患病动物的唾液污染时也可引起发病。 除此之外，在带毒动物繁殖的巢穴中，以及某些研究实验室，病毒甚至还可通过 气溶胶 经 呼吸道感染 健康人。
动物间的 狂犬病 主要是通过患病动物咬伤健康动物而传播的。 由于 狂犬病毒 对不同的酸碱度和唾液中的酶有一定的抵抗力，因此，在感染动物的血、 体液 中和尸体中亦可检测到病毒。动物间的互相残食以及 食物链 均可成为动物间 狂犬病 的传播途径。
感染机制
狂犬病毒自皮肤或黏膜破损处入侵人体后，对神经组织有强大的亲和力，病毒侵犯的神经 细胞 的凋亡被抑制，被病毒感染的细胞继续存活，病毒得以不断传递到下一个神经细胞。 狂犬病毒进入人体，沿周围传入神经而到达中枢神经系统，因此头、颈部、上肢等处咬伤和创口面积大而深者发病机会多。狂犬病毒主要存在于患病动物的延脑、大脑皮层、小脑和脊髓中。
机体感染狂犬病病毒后可产生细胞免疫和体液免疫。中和抗体可中和游离状态的病毒，阻断病毒进入神经细胞。杀伤性T细胞可以特异性杀伤病毒感染细胞，进而溶解病毒。 特异性免疫T细胞虽可进入中枢神经系统但被破坏，使 抗病毒免疫 不能有效控制病毒，因此病毒不断被传递到新的 神经元 ，并沿脊髓传到中枢神经系统。
致病过程可分三阶段：
此外，入侵病毒的数量、毒力以及宿主的免疫力等因素也与狂犬病的发生有关。狂犬病一旦发生，病死率近乎100%。
易感与高危人群
人群普遍易感， 兽医 与动物饲养员尤其易感。人被病犬咬伤后后发病率为15%~20%。被病兽咬伤后是否发病与下列因素有关：
全年均可发病，但冬季较少，男多于女，以农村青少年居多。
潜伏期
狂犬病毒潜伏时间较长，通常为2-3个月，短则不到一周，长则一年，更有甚者数10年后才发病。无论是人还是动物，一旦发病都会在1周内死亡。潜伏期的长短由许多因素共同决定，如病毒的型别、毒力，感染病毒的量，宿主免疫力等，但与暴露部位的关系最为密切，头面部暴露伤要比四肢等远端部位暴露的潜伏期短，儿童的潜伏期要比成人短。
临床表现
狂犬病 的临床表现分为 狂躁 型和麻痹型。
狂躁型
狂躁型是中国最常见的类型，临床经历分三期，发病后整个 病程 一般不超过6天。
前驱期
狂犬病的早期症状主要表现为伤口处有因神经损伤所引起的发痒、麻木、疼痛，以及异常或原因不明的颤痛、刺痛或灼痛感（感觉异常）等症状，患者还表现出嗜睡、头痛、咽痛和发热等非特异性症状，除此之外患者可能会出现恐惧、激动、焦虑、易怒，神经过敏和失眠等精神症状，此阶段一般持续2~4天。
兴奋期
进入兴奋期阶段时，由于受损神经处于功能亢进阶段，患者出现典型的 神经系统 症状，由于颅脑神经的损伤，导致患者咽部和喉部肌肉出现疼痛性症状，以致吞咽困难和窒息，无法饮水，害怕饮水，甚至害怕听到水声，产生典型的恐水症。除此之外，光线、触觉等也可以导致患者产生 咽肌痉挛 ，甚至产生 幻觉 ，咬人，嚎叫等异常的 精神状态 ，此过程维持2~3天。
瘫痪期
在进入 瘫痪 期之后患者逐渐安静，恐惧消失，在 肌肉痉挛 停止后出现瘫痪，伴随出现全身肌肉松弛、口流唾液、反射消失、 瞳孔放大 和 潮式呼吸 等症状，最后患者因呼吸或 循环系统 衰竭而死亡。 此过程持续6~18小时。
麻痹型
麻痹型在中国较为少见。临床表现为：前驱期多为高热、头痛、呕吐及咬伤处疼痛等，无兴奋期和恐水症状，亦无咽喉痉挛和吞咽困难等表现。前驱期后即出现四肢无力、麻痹症状，麻痹多开始于肢体被咬或抓伤处，然后呈放射状向四周蔓延。部分或全部肌肉瘫痪，咽喉肌、声带麻痹而失音，故称“哑 狂犬病 ”。病程可达10~20天或更长。
诊断检查
诊断标准
实验室检查
免疫学检查
病原学检查
其他检查
对咬伤人的可疑动物应将其捕获隔离观察，若7~10天后动物不发病，一般认为该动物没有患 狂犬病 ，或咬人时唾液中尚无狂犬病病毒。若在观察期间发病，应将其杀死，取脑海马回组织作印片和病理切片，检测病毒抗原和内基小体。
鉴别诊断
破伤风
破伤风 是常和创伤相关联的一种特异性感染。病菌是 破伤风梭菌 ，为专性 厌氧 ，革兰染色阳性。症状比较典型，表现为： 张口困难 （牙关紧闭）、蹙眉、口角下缩、咧嘴“苦笑”、颈部强直、头后仰；当背、 腹肌 同时收缩，因 背部肌群 较为有力，躯干因而扭曲成弓、结合颈、四肢的屈膝、弯肘、半握拳等 肌肉痉挛 姿态，形成“角弓反张”或“侧弓反张”，强烈的肌痉挛，可使肌断裂，甚至发生 骨折 。膈肌受影响后，发作时面唇青紫，通气困难，可出现呼吸暂停。上述发作可因轻微的刺激，如光、声、接触、饮水等而诱发。
诊断主要根据临床表现。凡有外伤史，不论伤口大小深浅，如果伤后出现肌紧张、扯痛， 张口困难 、颈部发硬、反射亢进等，均应考虑此病的可能性。 脑脊液 检查可以正常，伤口 厌氧菌 培养也难发现该菌，因此 实验室检查 很难诊断 破伤风 。
脊髓灰质炎
脊髓灰质炎 是由 脊髓灰质炎病毒 所致的急性 消化道 传染病。感染后多无症状，有症状者临床主要表现为发热、 上呼吸道 症状、肢体疼痛，部分患者可发生弛缓性神经麻痹并留下 瘫痪 后遗症，一般多感染5岁以下小儿，俗称“ 小儿麻痹症 ”。
根据当地 流行病学 资料，未服用 新型冠状病毒疫苗 者接触患者后出现多汗、烦躁、感觉过敏、颈背疼痛、强直，腱反射消失等现象，应疑似本病。弛缓性瘫痪的出现有助于诊断。流行病学资料对诊断起重要作用，病毒分离和 血清 特异性抗体检测可确诊。
病毒性脑膜脑炎
有明显的颅内高压和脑膜刺激征，早期可出现 意识障碍 ，常见的 病原体 有 流行性乙型脑炎病毒 、 麻疹病毒 、 腮腺炎 病毒 、 肠病毒属 、 单纯疱疹病毒 。除了 狂犬病 脑炎 外，过这些病毒中任何一种脑部感染都不会引起恐水表现。
干预治疗
无有效特异性治疗，主要为对症支持治疗。包括：
预防免疫
疫苗
人用疫苗
1885年， 法国 生物学 家 路易斯·巴斯德 和首次成功发明了人用狂犬病疫苗。早期粗制的动物神经组织疫苗效果不佳，且接种后不良反应严重，WHO于1984年建议停止生产和使用神经组织疫苗。20世纪60年代期，采用 细胞 和组织 胚胎 培养 技术生产的 狂犬病 疫苗（Cell Culture and Embryonated Egg-based 狂犬病 Vaccines，CCEEVs）不良反应少，能安全有效地预防 狂犬病 。广泛使用CCEEVs的有Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗等。
现代 生物技术 研究了多种新型疫苗，如重组疫苗、 DNA疫苗 、 多肽 疫苗等。但与纯化 新型冠状病毒疫苗 相比，大部分都没有优势，个别重组疫苗被应用于野生动物。
兽用疫苗
常见的动物用狂犬病疫苗主要分为弱毒活疫苗、 灭活疫苗 、 基因工程 疫苗３类。弱毒活疫苗容易 毒力 返强，并对 免疫缺陷病 动物等存在潜在感染风险，在中国国已经被禁止生产和使用，在外国主要用于野生动物的口服免疫。应用较为广泛的动物 疫苗 多为灭活疫苗。
预防
暴露前预防
暴露前预防（PrEP）旨在保护高暴露风险的人群。 狂犬病 高发地区人群，狂犬病诊疗、研究人员，疫苗生产者，相关实验室工作人员，宠物主人，动物管理员，旅行者， 兽医 ，儿童均应接种狂犬病疫苗。
暴露后预防
人被 哺乳动物 伤害后，及时而正确地进行狂犬病暴露后预防（PEP）处置，几乎可以100%预防狂犬病的发生。
流行病学
狂犬病 在全球广泛分布，除 南极洲 外，所有大陆均有人间狂犬病报告。 进入21世纪后， 狂犬病 仍然是重要的 公共卫生 威胁，全球每年约有59000人死于狂犬病，是致死人数最多的动物源性传染病。
已消除狂犬病的地区
如果在人、犬或任何其他动物物种中至少有2年以上未发现本土获得的犬介导的 狂犬病 病例，则该国被定义为无狂犬病。西欧、 加拿大 、 美国 、 日本 和一些 拉丁美洲 国家已经消灭了犬狂犬病。 澳大利亚 和许多太平洋岛国一直没有发生由犬传播的 狂犬病 。 然而，这些国家仍可能报告输入性病例。
狂犬病仍流行的地区
拉丁美洲和加勒比地区
由于持续控制，该地区人和犬 狂犬病 病例数显著下降。2013-2016年，仅 玻利维亚 、 巴西 、 多米尼加共和国 、 危地马拉 、 海地 、 洪都拉斯 、 秘鲁 和 委内瑞拉 报告了犬介导的人狂犬病。2016年，美洲地区报告犬 狂犬病 死亡10例，其中海地8例，危地马拉2例；非犬种狂犬病死亡23例，其中巴西3例， 哥伦比亚 2例，危地马拉1例， 墨西哥 2例，秘鲁15例。
亚洲
亚洲 的 狂犬病 病例数例数居全球首位，估计年死亡人数达30000（95%CI，8100-61400）， 占 全球死亡人数 的59.6%。 印度 为狂犬病疫情最严重的国家，据估计年狂犬病发病数为20000-30000例，发病率为2/10万。中国人间狂犬病发病仅次于印度，2007年疫情高峰时，年报告病例数达3300例。2004~2014年， 狂犬病 死亡人数一直高居中国传染病死亡数的前3位。此外，调查显示，部分地区 狂犬病 漏报率可能高达35%，提示中国狂犬病的 疾病负担 可能存在低估。
非洲
在非洲，每年估计有21476人死于犬介导的 狂犬病 ，占全球人类死亡人数的36.4%。在一项全球成本研究中， 非洲 估计在暴露后预防上的花费最少，占全球非人类死亡成本的3.28%；人类死亡率的成本最高，占45%。这表明如果改善暴露后预防的获得，或者减少犬介导的 狂犬病 的流行，可以挽救许多生命。
中亚和中东
中亚 地区每年因犬狂犬病死亡的人数估计为1875人， 中东 地区每年因犬狂犬病死亡的人数估计为229人。
研究进展
2020年9月， 华中农业大学 狂犬病研究团队在国际学术期刊《基因组生物学》在线发表论文称，他们在揭示狂犬病致病新机制的研究方面取得新突破。他们发现了一个表观遗传学的关键蛋白（EZH2），也是控制下游基因表达的一个开关。关掉它，下游基因表达增加，从而对狂犬病毒起到抑制作用。之前国际上的研究表明“开关”点（EZH2）结合lncRNA是非特异性的，而他们则找到了一个特异性的 位点 ，颠覆了之前的传统观点。
2022年6月18日，发表在《Science Advances》上的一项研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所和法国 巴斯德研究所 领导的研究团队首次捕获到狂犬病病毒糖蛋白三聚体与“预融合”特异性中和抗体结合的高分辨率3D结构。新的3D结构突出了研究人员以前从未见过的几个关键特征。重要的是，它显示了病毒结构的两个关键部分，即融合环。 该研究为开发更有效的疫苗提供了设计途径。
相关人物
路易斯·巴斯德
路易斯·巴斯德 是 法国 科学家、微生物学家。他发现了微生物，并第一个提出传染病是由微生物引起的，由于身体接触而传播。 巴斯德 奠定了工业微生物学和 医学微生物学 的基础，并开创了微生物生理学。在此基础上，他建立了细菌理论，并发展了免疫法。
巴斯德在3个方面取得了突出的成绩：
社会与文化
世界狂犬病日
9月28日是 世界狂犬病日 ，也是法国化学家和微生物学家 路易斯·巴斯德 逝世周年纪念日，他开发了第一种狂犬病疫苗。每年都会举办庆祝活动，以提高人们对 狂犬病 预防的认识，并强调在战胜这种可怕疾病方面取得的进展。
安全有效的动物和人类 疫苗 是重要工具之一，可以消除 狂犬病 导致的人类死亡；而意识是人们成功参与有效狂犬病预防的关键驱动力。
联合抗狂犬病论坛
联合抗击狂犬病论坛（UAR）是一个由 世界卫生组织 （WHO）、粮食及农业组织（FAO）和 世界动物卫生组织 （WOAH，成立时名为OIE）发起，由公共和私营部门组织、专家、发展伙伴和民间社会人士组成的包容性网络论坛。他们共同努力，致力于结束由狗介导的 狂犬病 导致的人类死亡。