慢性髓系 白血病 （chronic myelogenous leukemia，CML），又称慢性髓性白血病、慢性粒细胞白血病，俗称慢粒，是一种发生于多能造血干细胞的恶性 慢性骨髓增生病 ，属于获得性造血干细胞恶性 克隆 性疾病，也是慢性白血病的常见类型之一。
慢性髓系白血病主要涉及髓系，其病因尚不完全清楚。CML自然病程分为慢性期、加速期和急变期。 其特点为病程发展缓慢，外周血粒细胞显著增多且不成熟，脾脏明显肿大 。典型症状包括乏力、 低烧 、 盗汗 、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部B超显示 脾大 。 可通过典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性来确定诊断 。慢性髓系白血病治疗应着重于早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解 。治疗主要包括分子靶向治疗 酪氨酸激酶 抑制剂（TKI）、药物治疗、异基因造血 干细胞 移植、放疗等 ，TKI的应用使 化学标记语言 的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤 。病人可从慢性期向加速期、急变期发展，一旦转变为 急性白血病 ，预后较差 。
慢性髓系 白血病 全球的年发病率为（1~2）/10万，占成人白血病总数的15%~20% 。该病各年龄组均可发病，以中年最多见 。
病因
致病原因
病因尚不完全清楚 。大剂量的 放射线 照射是 慢性白血病 较明确的致病因素。 广岛市 和长崎原子弹爆炸后幸存者、 强直性脊柱炎 患者接受放疗后以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发病率明显高于普通人群。
危险因素
发病机制
慢粒是一种获得性、起源于单个 干细胞 的肿瘤性疾病。90%以上的慢粒患者中可发现有 Ph染色体 ，即t（9；22）（q34；q11）， 9号染色体 q34带上原 癌基因 c-abl的片段易位至22号染色体q11带上的断裂点簇集区，产生BCR/ABL 融合基因 ， 转录 成融合mRNA，编码生成具有很强酪氨酸蛋白激酶活性的 融合蛋白 ，参与细胞信号传导途径中的多种蛋白 磷酸化 ，抑制细胞凋亡，削弱造血祖细胞与 骨髓 基质细胞 的黏附，使细胞生长缺乏接触抑制而致增殖过度。22号染色体上的BCR 位点 主要有三种：M-bcr、m-bcr和μ-bcr，分别形成3种融合蛋白P210、P190和P230。大部分 慢性白血病 患者在e14a2或e13a2位点融合，表达P210融合蛋白。P230（e19a2）则预示更为惰性的CML，患者可表现为异常增多的成熟中性粒细胞和 血小板增多症 。
流行病学
发病率
慢性髓系白血病全球年发病率为1.6/10万~2/10万 ，中国的年发病率约为0.7/10万，发病率随年龄的增长逐步上升 。
发病年龄
CML中位诊断年龄在 亚洲 国家偏年轻（40~50岁），欧美国家年长（55~65岁） 。中国 化学标记语言 患者较西方更为年轻化 ，发病年龄大多在20~60岁，45~50岁年龄组最高，5~20岁仅占 慢性白血病 的10%以下，确诊时中位年龄为40（2.45~83.29）岁 。
发病人群
CML 全球男女比例约1.4∶1，自然 病程 3~5年 。 中国 男女比例约为1.78:1 。
临床表现
慢性髓系白血病起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或 脾大 而被确诊 。
主要症状和体征
脾大
脾大程度不一，与外周血 白细胞 升高的水平有关，患者常感上腹部饱胀不适。少数患者因发生 脾梗死 或脾周围炎而出现显著左上腹和左肩部疼痛，可有局部压痛和摩擦音，自发性 脾破裂 罕见。15%~20%的患者有肝大，程度较轻。 淋巴结肿大 较少见，但可作为早期急变的首发症状。
发热、贫血和出血
由于肿瘤负荷增加，可出现典型的怕热、 消瘦 和 盗汗 等高代谢综合征。疾病早期甚少有感染，急变期可 现明显的贫血及出血。
白细胞淤滞综合征
白细胞极度增高时，由于白细胞淤滞、循环受阻，可出现 呼吸困难 、发 、脏器梗死、眼底静脉扩张、视乳头水肿、 眼底出血 和阴茎异常勃起、 耳鸣 、神志改变，甚至 中枢神经系统 出血等表现。
其他
可出现 胸骨 压痛、尿酸升高导致的 痛风性关节炎 、 嗜碱性粒细胞增多症 ， 组胺 释放出现 荨麻疹 、 瘙痒症 以及消化性 溃疡 ，偶有中性粒细胞浸润所致的急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet综合征）。
疾病分期表现
慢性期（CP）
慢性期可持续1~4年 。起病缓，早期常无自觉症状，随病情的发展可出现乏力、 低烧 、多汗或 盗汗 、体重减轻等代谢亢进的表现 。由于 脾大 而自觉有左上腹坠胀感 ，巨脾为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地坚实、平滑，无压痛 。但如发生 脾梗死 ，则压痛明显，并有摩擦音 。部分病人可有 胸骨 中下段压痛。半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大 。当 白细胞 显著增高时，可有眼底充血及出血 。 白细胞 极度增高时，可发生白细胞淤滞症 。
加速期（AP）
起病后1~4年间，70% 慢性白血病 病人进入加速期，可维持几个月到数年 。主要表现为原因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速增大，骨、关节痛以及逐渐出现贫血、出血 。
急变期（BC）
为 CML 的终末期，加速期从几个月到1~2年即进入急变期 。临床表现与 急性白血病 类似，多数为 急性粒细胞性白血病 变，20%~30%为急淋变 。主要表现为①正常 骨髓 造血功能受抑制表现如贫血、发热、出血；② 白血病 细胞增殖 浸润表现如淋巴结和肝脾大、骨骼和关节疼痛、眼部可有粒细胞 肉瘤 、 中枢神经系统 浸润表现、一侧 睾丸 无痛性肿大等。
检查诊断
诊断原则
凡有不明原因的持续性 白细胞 数增高，根据典型的血象、骨髓象改变， 脾大 ，Ph 染色体 阳性或BCR-ABL 融合基因 阳性即可作出诊断 。
检查项目
体格检查
脾肿大是该病的特征表现之一，查体可触及肿大的脾脏 。
实验室检查
1.血常规： 白细胞增多 ，可伴有 血色素 下降或 血小板增多症 。白细胞数常超过20×10 9 /L，可达100×10 9 /L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（I+II） 细胞 ＜10% 。嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞增多症 。 血小板 可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血 。
2. 骨髓 形态学：增生极度活跃，以粒系增生为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10% 。可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑 。嗜酸性、 嗜碱性粒细胞增多症 。偶见Gaucher样细胞 。
3. 细胞遗传学 分析：以显带法进行 染色体 核型，可见 Ph染色体 。
4.分子学检测：外周血或骨髓标本经逆转录 聚合酶 链反应 检测，确认存在BCR-ABL 融合基因 。如果BCR-ABL融合基因为阴性，需检测JAK2、CARL和MPL突变等髓系增殖性肿瘤相关的 突变 。
5.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性减低或呈 阴性反应 。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发又下降，合并细菌性感染时可略升。
分期标准
慢性髓系白血病自然 病程 分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BC） 。
注：WHO标准中原始细胞可来源于髓系（包括中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞 、嗜碱性粒细胞、 单核细胞 、红系、巨核系或上述任意组合）和/或淋巴系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者，推荐免疫分型予以确认；片状和簇状巨核 细胞 增生伴有显著的网硬蛋白或 胶原蛋白 纤维化 和/或严重粒细胞发育不良提示加速期。上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据 。
鉴别诊断
其他原因引起的脾大
血吸虫病、慢性疟疾、 黑热病 、 肝硬化 、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及 骨髓 象无 化学标记语言 的典型改变。Ph 染色体 及BCR-ABL 融合基因 均阴性。
类白血病反应
常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。 细胞 胞质中常有中毒颗粒和空泡。 嗜酸性粒细胞 和嗜碱性粒细胞不增多。中性粒细胞 碱性磷酸酶 反应强阳性。Ph色体及BCR-ABL融合基因阴性。 血小板 和 血色素 大多正常。原发病控制后， 白细胞 恢复正常。
骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化 脾大 显著，血象中 白细胞增多 ，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血 白细胞 数一般比 化学标记语言 少，多不超过30×10 9 。中性粒细胞碱性磷酸酶阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph 染色体 及BCR-ABL 融合基因 阴性。病人可存在JAK2V617F、CALR、MPL 突变 。多次多部位 骨髓 穿刺干抽。骨髓 活检 网状纤维 染色阳性。
真性红细胞增多症
以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有 脾大 等临床表现； 白细胞 轻度增多，但一般不超过50×10 9 /L， 血小板 也有轻度增加，红细胞容量明显超过 正常值 。中性粒细胞 碱性磷酸酶 高，Ph 染色体 或BCR-ABL融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。
原发性血小板增多症
血小板增多症 显著≥450×10 9 /L，骨髓中大而成熟的巨核 细胞增殖 ，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他 克隆 性异常标志，但Ph 染色体 和BCR-ABL 融合基因 均为阴性。
治疗
治疗原则
慢性髓系白血病治疗应着重于早期，避免疾病转化，力争 细胞遗传学 和 分子生物学 水平的缓解。
治疗目标
CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。
临床治疗
慢性期CML治疗
1.高 白细胞 血症紧急处理
对于白细胞 计数 极高或有白细胞淤滞症表现的CP病人，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。
2.分子靶向治疗
一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，而二代TKI相关的心脑 血管栓塞 性事件、 糖脂 代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。
3. 干扰素
干扰素（IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物，目前用于不适合酪氨酸激酶抑制剂和异基因造血干细胞移植的病人。主要副作用包括乏力、发热、头痛、食欲缺乏、肌肉骨骼酸痛等 流感样症状 和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的 血细胞 减少。预防性使用 对乙酰氨基酚 等能够减轻流感样症状。
4.其他药物治疗
5.异基因造血 干细胞 移植
对TKI治疗达到完全 分子遗传学 缓解的初治慢性期患者一般不再主张进行异基因造血干细胞移植 。同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为二线TKI治疗失败后的 三线 的治疗选择，目标人群包括：①二线TKI治疗失败的慢性期患者。②治疗任何时间出现ABL基因T315I突变的患者。③对多种TKI治疗不耐受的患者。④加速期或急变期的患者，尤其是TKI治疗期间疾病进展的患者 。移植前是否应用TKI并不增加移植相关死亡率，但TKI疗效不理想常预示疾病进展。加速期或急变期患者进行allo-HSCT后使用TKI仍可获得 细胞遗传学 或分子学缓解。
6.其他治疗
化疗耐药、脾极度增大的患者可行脾区照射，若有骨骼、 软组织 浸润也可采用局部放疗。
进展期CML治疗
防止高尿酸血症的辅助治疗
慢性白血病 确诊和复发时常伴有高尿酸血症，患者可出现痛风或肾脏损害。 别嘌醇 300mg/d，注意补充水分、利尿和碱化尿液等措施可以降低血尿酸。别嘌醇容易出现皮肤过敏现象，一旦出现应立即停药。血尿酸水平达535μmol/L以上时可考虑使用拉布立酶，疗效比别嘌醇显著。
预后
TKI出现前， 化学标记语言 CP病人中位生存期为39~47个月，3~5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10~20年。影响慢性髓系白血病预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。 干扰素 治疗的总生存期较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。 酪氨酸激酶 抑制剂应用以来，生存期显著延长。进展期慢性髓系白血病总体预后不佳。 一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作为一线治疗药物使 CML 患者的10年生存率达85%~90% 。TKI联合造血 干细胞 移植可使40%~80%的慢性期患者获得治愈，加速期患者的期望治愈率为15%~40%，急变期为5%~20% 。
历史
发现及诊断史
19世纪中叶慢性髓系 白血病 成为第一个被命名为白血病的血液系统恶性肿瘤 。1845年，Bennett和Virchow描述了被人们称之为CML的疾病。1960年，Nowell和Hungerford首次在 化学标记语言 患者 染色体 核型中发现特征性的染色体异常：明显缩短的22号染色体长臂，称为 Ph染色体 。1973年，Rowley证实Ph染色体实为人22号和 9号染色体 易位形成的t（9；22）（q34；q11），而非22号 染色体 末端 遗传物质 的缺失所致。1983年，CML的 遗传学 致病基础明朗化，即9q34上的ABL基因与22q11上的BCR基因融合形成BCR-ABL 融合基因 ，后者编码BCR-ABL 融合蛋白 ，并具有高度的 酪氨酸激酶 活性， 小鼠 实验证实该蛋白具有致 白血病 潜能。