不对称合成（Asymmetric Synthesis），又称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。其核心目标是以不等量生成立体异构产物，获得手性非外消旋化合物。
1848年， 路易斯·巴斯德 分离 酒石酸 对映体，奠定了 立体化学 基础； 20世纪60年代，诺尔斯开创 催化 不对称 氢化 ， 野依良治 、 巴里·夏普莱斯 相继发展手性催化氧化与还原体系，三人因此获2001年 诺贝尔化学奖 ； 1986年， 亨利·B·卡甘 发现非线性效应； 1995年， 硖合宪三 报道自催化反应（后称Soai反应）； 2000年前后，李斯特、麦克米伦开创 不对称有机催化 ，二人因此获2021年诺贝尔化学奖。 2026年7月， 浙江大学 项荣 教授团队在《科学》期刊发表研究，首次实现了一维过渡金属 二硫化物 （TMDC）纳米管的手性可控合成。 10月7日，亨利·B·卡甘和硖合宪三被 瑞典皇家科学院 授予 诺贝尔化学奖 ，以表彰他们发现不对称合成中的非线性效应与自 催化 现象。
按照手性基团或试剂在不对称合成过程中的影响方式，不对称合成可分为底物控制法、辅基控制法、试剂控制法、催化剂控制法。 不对称合成主要应用在医药工业、农药化学、功能材料、香料、生命科学等领域。
定义
不对称合成又称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照詹姆斯·D.莫里森（James D. Morrison）和哈里·斯通·莫舍（Harry Stone Mosher）的定义，不对称合成是 “一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。 其中，反应剂可以是化学试剂、催化剂、 溶剂 或物理因素。在反应过程中因受分子内或分子外的手性因素的影响，试剂向反应物某对称结构的两侧进攻，进而在形成 化学键 时表现出不均等，结果得到不等量的立体异构体的 混合物 ，具有旋光活性。
研究历史
1848年， 法国 化学家 路易斯·巴斯德 在 显微镜 下手工分离酒石酸铵钠 晶体 的两种对映体，首次观察到分子水平的手性现象，奠定了 立体化学 的实验基础。此后近一个世纪，获取手性化合物主要依赖天然提取和外消旋体拆分，缺乏直接构建手性的合成方法。
20世纪60年代以前，不对称合成主要依赖手性池与化学计量手性试剂。1968年，美国 孟山都公司 的诺尔斯首次将手性膦 配体 与金属铑络合，用于 催化 不对称 氢化 反应，实现了催化量手性诱导的突破。随后 名古屋市 大学的 野依良治 发展了BINAP-Ru等高效手性金属 配位化合物 催化剂，大幅提升了不对称氢化的对映选择性和底物适用范围。1980年，美国斯克里普斯研究所的夏普莱斯报道了不对称环氧化反应，为 烯丙醇 类底物的手性环氧化建立了高效方法。三人因在手性催化领域的开创性贡献，共同获得2001年 诺贝尔化学奖 。
1986年，法国 巴黎第十一大学 的亨利·B·卡甘在《 JACS 》发表论文，系统研究Sharpless环氧化和钛 催化 硫醚 氧化反应中催化剂对映体组成与产物ee值的关系，发现了非线性效应——催化剂ee与产物ee之间不呈线性关系，并提出ML₂模型解释其成因。1995年，日本 东京理科大学 的硖合宪三在《自然》报道Soai反应，发现 二异丙基锌 对 嘧啶甲醛 的不对称烷基化中，反应产物自身作为手性催化剂，可将初始极微弱的手性过量经多轮循环指数级放大。
20世纪90年代以前，不对称催化主要依赖手性金属 配位化合物 。2000年前后，德国马普煤炭研究所的 乔治·李斯特 发现 L-脯氨酸 可 催化 不对称Aldol反应， 加州理工学院 的麦克米伦设计了 咪唑啉 酮类催化剂用于Diels-Alder反应，各自独立证明不依赖金属原子、仅用简单 有机化合物 即可实现高效不对称催化。这类手性有机小分子催化剂廉价稳定、环境友好、无金属残留，被称为继金属和酶之后的第三类手性催化剂，二人因此获2021年 诺贝尔化学奖 。2003年，硖合宪三成功展示Soai反应，该反应生成过量的对映体，而这些对映体随后又会自我复制。这是自生命诞生以来，人类首次成功地从非手性分子组合中创造出手性分子。
2026年7月， 浙江大学 项荣 教授团队在《科学》期刊发表研究，首次实现了一维过渡金属 二硫化物 （TMDC）纳米管的手性可控合成。 10月7日， 瑞典皇家科学院 宣布将诺贝尔化学奖授予 法国 化学家亨利·B·卡甘与 日本 化学家硖合宪三，以表彰他们发现不对称合成中的非线性效应与自 催化 现象。
基本原理
不对称合成的 立体化学 本质是手性诱导：在手性因素存在下，生成R构型与S构型产物的两条反应路径经历能量不同的非对映异构过渡态。两个过渡态 约西亚·吉布斯 自由能不等，对应活化能垒存在差异，导致反应 速率 不等，最终两种对映体以不等量生成。
核心指标
对映选择性以对映体过量值（ee）定量表征，定义为两种对映异构体的摩尔分数之差：
式中：[R]为主要异构体产物的产率;[S]为次要异棒构体产物的产率
外消旋体ee值为0%，单一纯对映体为100%。对于生成非对映异构体的反应，则以非对映体过量值（de）衡量。ee值越高，反应的不对称诱导能力越强。
控制方法
不对称合成的种类较多，包括有手性原料、手性试剂、手性催化剂和在非手性分子中引入手性中心等方法。 一个不对称合成反应中必须至少有一种不对称因素存在，这种不对称因素可来源于底物、辅助试剂、催化剂、 溶剂 或物理力（光、磁）等。据此，不对称合成方法可分为以下几种类型。
底物控制法
新的不对称中心是由试剂与底物分子中的潜手性基团反应形成的，反应的立体选择方向是由底物分子中已有的手性中心控制或诱导的。
试剂控制法
由潜手性的底物分子与手性试剂直接反应，得到某一对映异构体过量的产物，这种方法属于分子间控制的不对称合成。
辅助试剂控制法
将手性辅助试剂通过 化学键 的方式与底物相连，在手性辅助试剂的诱导下，底物中邻近的反应中心与反应试剂作用形成新的手性单元，在反应结束后再除去手性辅基，手性辅助试剂一般可回收利用。
催化剂控制法
利用光学纯手性试剂来进行不对称合成，手性试剂的种类、来源有限，且常常由于用量大、价格昂贵而使应用受限。使用手性催化剂进行的不对称合成，更为有效、经济实用。
按催化剂类型分为三类：
重要现象
非线性效应
非线性效应指手性催化剂ee值与产物ee值之间不呈线性关系。产物ee高于催化剂ee为正非线性效应（不对称放大），反之为负非线性效应。这意味着不必使用绝对纯的手性催化剂即可获得高对映选择性产物，对工业生产具有实际意义。该现象由亨利·B·卡甘等于1986年在JACS首次系统报道。
不对称自催化
不对称自催化指反应生成的手性产物自身催化其对映选择性生成，并在循环中放大初始手性过量。Soai反应是最典型的体系： 二异丙基锌 对 嘧啶甲醛 的烷基化中，产物自身作为催化剂，可将初始极微弱的手性过量经多轮循环指数级放大，最终获得极高对映纯度产物。该反应是连接非手性 化学 与生命同手性起源的关键模型，由Soai等于1995年在Nature报道。
应用领域
医药工业
医药工业是不对称合成最大的应用领域。 布洛芬 、 萘普生 等非甾体 抗炎药 ， 阿托伐他汀 等降血脂药，以及多种抗病毒、抗肿瘤和中枢神经系统药物均为手性药物。不对称 氢化 、不对称环氧化、不对称还原等反应广泛用于手性药物工业生产，如L-多巴的不对称氢化合成。化学-酶法不对称合成也在手性胺类药物（如抗 帕金森病 药物雷沙吉兰）制备中取得重要进展。
农药化学
拟除虫菊酯 、 三唑类杀菌剂 等手性农药的不同对映体在杀虫活性、环境降解和生态毒性上差异显著。开发高活性单一对映体手性农药可提高药效、减少用药量、降低环境残留。《Science Advances》研究表明特定构型的手性亚 磺酰 亚胺 类化合物对水稻白叶枯病菌的抑制活性显著优于其外消旋体。
研究意义
不对称合成深化了人类对 立体化学 规律的认识，使化学合成从认识手性走向创造手性，为理解生命同手性起源提供了化学模型。在医药领域，药物作用靶点均为手性环境，不同对映体的药效与毒性差异显著——沙利度胺事件中R构型有镇静作用而S构型致畸，此后各国监管机构均要求手性药物分别评估各对映体性质，推动不对称合成成为制药工业核心技术。