链霉素

链霉素（Streptomycin）为氨基糖苷类抗生素，主要与细菌核糖体 30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成，进而发挥抗菌活性。对结核分枝杆菌有强大抗菌作用；对许多肺炎克雷伯菌具抗菌作用；对葡萄球菌属及其他革兰阳性球菌的作用差。

使用链霉素后可出现肾毒性症状，少数可产生血液中尿素氮及肌酸酐值增高。影响前庭功能时可有步履不稳、眩晕等症状；影响听神经出现听力减退、耳鸣、耳部饱满感。部分患者可出现多发性末梢神经炎症状。偶可发生视力减退（视神经炎）、神经肌肉阻滞症状。偶可出现皮疹、瘙痒、红肿。少数患者停药后仍可发生耳毒性症状，应引起注意。

对链霉素或其他氨基糖甙类过敏者、听力减退者、重症肌无力者禁用。链霉素已纳入医保，注射用硫酸链霉素为医保甲类药品。

医学用途

适应证

（1）目前推荐异炯、利镉平和吡嗪酰胺三联用药作为结核病初治病例的治疗方案，如遇当地结核分枝杆菌对前两者的耐药率较高时，上述方案中可加入链霉素或乙胺丁醇而成为四联方案。此外患者如对上述药物中任一种产生毒性反应或不能耐受时，亦可采用链霉素作为联合用药之一。

（2）本品亦适用于兔热病，或与其他抗感染药物联合用于鼠疫、腹股沟肉芽肿病、布氏菌病、鼠咬热，亦可与苄青霉素联合治疗草绿色链球菌或粪肠球菌所致心内膜炎。

用法与用量

（1）成人常用量：①一般感染，肌内注射，一次0.5g（以链霉素计，下同）、每12小时1次，或一日1g、一次性注射。②草绿色链球菌性心内膜炎，与青霉素G联合，一次1g，每12小时1次，肌注，连续1周；继以一次0.5g，每12小时1次，连续1周。60岁以上的患者应减为一次0.5g，每12小时1次，连续2周。肠球菌性心内膜炎，与青霉素G联合，一次1g，每12小时1次，肌注，连续2周；继以一次0.5g，每12小时1次，连续4周。③ 鼠疫，肌注，一次0.5～1.0g，每12小时1次，疗程10日。④ 兔热病，一日0.5～1.0g，分1～2次肌注，连续5～7日。⑤ 结核病，与其他抗结核药合用，肌注，一日1.0g、分1～2次，或一次0.75g、一日1次；如临床情况许可，可改用间歇给药，即改为每周给药2～3次，一次1g；老年患者一次0.5～0.75g，每日1次肌注。

目前除结核病初治病例外，链霉素与其他抗感染药物联合治疗布氏菌病、腹股沟肉芽肿、尿路感染及其他肺炎克雷伯菌等感染，均系二线治疗方案。

（2）儿童常用量：肌内注射：①一般感染，一日15～25mg/kg，分2次给药；② 结核病，与其他抗结核药合用，一日20mg/kg，一日1次，一日最大剂量不超过1g 。

制剂规格

注射用硫酸链霉素：0.75g（75万U）；1g（100万U）；2g（200万U）；5g（500万U）；注射剂；医保甲类。

药理机制

硫酸链霉素为一种氨基糖苷类抗生素。链霉素对结核分枝杆菌有强大抗菌作用，其最低抑菌浓度（ MIC ）一般为0.5mg/ml 。非结核分枝杆菌对本品大多耐药。链霉素对许多肺炎克雷伯菌如大肠杆菌、克雷伯氏菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺氏菌属、布鲁菌属、巴斯德杆菌属等也具抗菌作用；脑膜炎奈瑟菌和奈瑟氏球菌亦对本品敏感。链霉素对葡萄球菌属及其他革兰阳性球菌的作用差。各组链球菌、绿脓杆菌和厌氧菌对本品耐药。链霉素主要与细菌核糖体 30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。细菌与链霉素接触后极易产生耐药性。链霉素和其他抗菌药物或抗结核药物联合应用可减少或延缓耐药性的产生。

药代动力学

肌内注射后吸收良好。主要分布于细胞外液，并可分布于除脑以外的所有器官、组织。本品到达脑脊液和支气管分泌液中的量很少；可到达胆汁、胸水、腹水、结核性脓肿和干酪样组织。本品在尿液中浓度高，可穿过胎盘屏障。分布容积（V d ）为0.26 L/kg。血浆蛋白结合率呈低至中度（20%～30%）。肌注1g链霉素， t max 为1～1.5小时， C max 为25～50mg/L。 t 1/2 为2.4～2.7小时，肾功能衰竭时可达50～110小时。本品在体内不代谢，主要经肾小球滤过排出，80%～98%在 24小时内排出；约1%从胆汁排出，此外亦有少量从乳汁、唾液和汗液中排出。本品有相当量可经血液透析清除。

风险与禁忌

不良反应

（1）耳毒性主要影响前庭功能，亦可影响听力。肾毒性比其他氨基糖甙类药物略轻。

（2）肌内注射后发生口唇周围感觉异常者并不少见，周嗣神经病变、视神经炎、视野盲点等神经系统症状偶有发生。鞘内注射后可导致脊神经根炎、蛛网膜炎、神经根痛、下肢麻痹等脑脊髓膜炎症状。肾脏损伤或急性肾前性肾功能衰竭氮质血症患者发生神经毒性的风险较大。

（3）可发生严重多形红斑、中毒性表皮坏死红皮病及其他皮肤过敏反应。

（4）呼吸困难、嗜睡、软弱无力（神经肌肉阻滞、肾毒性所致）罕见。

（5）发生率较高者为耳蜗损害的主要症状为耳鸣与耳聋，持续耳鸣、耳部饱满感有时为听力减退的先兆症状（耳毒性：影响听力）；如立即停药，耳聋可望防止；血尿、排尿次数减少或尿量减少、食欲缺乏、极度口渴（肾毒性）；步履不稳、眩晕（耳毒性：影响前庭功能）；恶心或呕吐（耳毒性：影响前庭功能，肾毒性）；麻木、针刺感或面部烧灼感（多发性末梢神经炎）；视力减退（视神经炎）。再生不良性贫血、中性粒细胞缺乏症罕见。

药物过量

由于缺少特异性拮抗药，链霉素过量或引起毒性反应时，主要应用对症疗法和支持疗法，腹膜透析或血液透析有助于从血中清除链霉素，新生儿也可考虑换血疗法。

药物相互作用

（1）链霉素与其他神经肌肉阻滞药（包括其他氨基糖甙类）合用，可加重神经一肌肉阻滞作用导致骨骼肌软弱无力，呼吸抑制或呼吸肌麻痹（呼吸暂停），用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于恢复。

（2）链霉素与潜在的耳毒性药物，如卷曲霉素、依他尼酸、塞米等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性，导致听力损害发生，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能呈永久性。

（3）链霉素与其他肾毒性药物（包括其他氨基糖类药物、万古霉素、噻孢霉素、环孢素、顺铂、氟达拉滨）局部或全身合用可能增加肾毒性。

（4）链霉素与多黏菌素类注射剂合用，或先后连续局部或全身应用，可增加肾毒性和神经一肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸肌麻痹（呼吸暂停）。

（5）氨基糖甙类可减少扎西他滨的肾脏排泄。

特殊人群用药

（1）孕妇及哺乳期妇女用药：美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药D 。哺乳期妇女使用时，应暂停哺乳。

（2）儿童用药：儿童，尤其早产及新生儿的肾脏组织尚未发育完全，使本类药物的半衰期延长，药物易在体内蓄积而产生毒性反应，故在新生儿、幼儿中应慎用。

（3）老年用药：老年患者应用氨基糖苷类后易产生各种毒性反应，应尽可能在疗程中监测血药浓度。老年患者的肾功能有一定程度生理性减退，即使肾功能测定值在正常范围内仍应采用较小治疗量。

禁忌

（1）对链霉素或其他氨基糖甙类过敏者禁用。

（2）听力减退者禁用。

（3）重症肌无力者禁用。

注意事项

（1）交叉过敏反应：对一种氨基糖苷类过敏的患者，可能对其他氨基糖苷类也过敏。

（2）疗程中或停药后发生听力减退、耳呜或耳部胀满感者提示有耳毒性可能，应引起注意。

（3）下列情况应慎用本品：①失水，由于可使血药浓度增高，产生毒性反应的可能性增加；②第Ⅷ对脑神经损害，链霉素可导致听神经和前庭功能损害；③重症肌无力或帕金森病，链霉素可引致神经-肌肉阻滞作用，加重骨骼肌软弱无力等不良后果；④肾功能损害，链霉素可引起肾毒性。

（4）对诊断的干扰：可使血清ALT、AST、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。

（5）对患者应注意监测：①听电图，对老年患者需在用药前、用药过程中定期及长期用药后进行听电图检测．以及时发现高频听力损害；②温度刺激试验，在用药前、用药过程巾定期及长期用药后用以检测前庭功能毒性；③尿常规检查和肾功能测定，在用药前、用药过程中定期测定肾功能，以防止严重肾毒性反应。

（6）应监测血药浓度，血药峰浓度超过40mg/L，时引起毒性反应的可能性增加；对肾功能不全的患者有条件时应经常监测血药峰浓度，以不超过20～25mg/L为宜。

（7）不能测定血药浓度时，应根据内生肌酐清除率调整剂量，内生肌酐清除率可由血肌酐值按照以下公式计算而得。

（8）给予首次负荷剂量后，有肾功能不全、前庭功能受损或听力减退的患者应减量或停用，由于链霉素在体内不被代谢，主要由尿液排出，而肾功能不全的患者体内可能产生药物积聚而达到中毒浓度。

（9）应给予患者充足的水分，以减少肾小管损伤的程度。

（10）当用药数日或数周后病情有好转时，仍需继续完成规定的疗程。这一点极为重要，尤其是在结核病治疗过程中。治疗结核病必须持续用药6个月或1年以上，有时甚至需用数年或更长。但在已出现或即将出现中毒症状时或细菌已产生耐药性时，应立即停用链霉素。

（11）肌注应经常更换注射部位，药液浓度一般为200~250mg/ml，不宜超过500mg/ml 。

（12）长期用药可能导致耐药菌过度生长。

儿科注意事项

（1）为氨基糖苷类，主要用于抗结核杆菌、分枝杆菌及其他革兰阴性菌。

（2）应用中须高度关注耳毒性和肾毒性。

（3）目前主要用于抗结核联合治疗。

（4）用药过程中须检测血药浓度。

历史

1939年，美国罗格斯大学大学教授塞尔曼·A·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）及其团队开始系统研究土壤中的微生物如何影响块茎细菌。他们发现它们的生长受到另一种细菌——灰链霉菌链霉菌属 griseus 的阻碍。1943年10月，赛尔曼·瓦克斯曼的学生阿尔伯特·沙茨（Albert Schatz）从链霉菌中分离出链霉素，其被证明是一种有效的抗结核病药物。

使用情况

1958年，链霉素在中国开发成功，产品包括链霉素和双氢链霉素等。近年来主要由华北制药集团、鲁抗医药、上海新先锋四药和乐山三九四川省长征药业股份有限公司这4家企业生产。2006年，中国链霉素和双氢链霉素的产量合计为 1910吨，较上年增长43.39％，其中出口量为1378吨，占总产量的72.18％，较上年增长59.23％。

化学信息

化学名称

O-2- 甲氨基 2-脱氧-ɑ-L-葡吡喃糖基- （1→2）-O-5-脱氧-3-C- 甲酰基 ɑ-L-来苏呋喃糖基-（1→4）-N1,N3-二脒基 D-链霉胺

化学结构式

分子式：C 21 H 39 N 7 O 12

分子量：581.6

性状：常用其硫酸盐，为白色或类白色的粉末；无臭或几乎无臭；有引湿性。

水溶性：在水中易溶，在乙醇中不溶。

专利

罗格斯大学研究与教育基金会于1945年提出专利申请，1948年获得专利，1965年专利到期。