原发性醛固酮增多症

原发性醛固增多症（primary aldosteronism，PA）简称原醛症，是由肾上腺皮质病变引起醛固酮增多症，导致钠排钾、体液容量扩增、肾素血管紧张素系统受抑制，表现为高血压和低血钾的临床综合征。首例原发性醛固酮增多症病例是由波兰的一位内科医生Lilynski于1953年描述的，此后不久，康恩（Conn）于1955年对原发性醛固酮增多症做了更详细的介绍，故亦称Conn综合征。

多种原因可致原发性醛固酮增多症，包括醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症、原发性肾上腺增生等，典型的表现为高血压、低血钾、高血钠、低血肾素、碱中毒及肌无力或周期性麻痹。原发性醛固酮增多症的检查手段包括血、尿生化检查，尿液检查，醛固酮测定等。高血压及低钾血症的病人，血浆及尿醛固酮增高，而血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低，螺内能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压，则诊断可成立。原醛症的治疗有手术和药物两种方法，治疗方案取决于原醛症的病因、患者治疗意愿、是否能耐受手术和患者对药物的反应。其中手术治疗主要是切除醛固酮瘤，药物治疗主要包括螺内酯、依普利酮、糖皮质激素等。该症如能及早诊治，大多患者可获良效。

过去几十年，原醛症一直被认为是少见病，在高血压人群中不到1%，后来发现在高血压病人中原发性醛固酮增多症患病率为10%左右。

病因分类

醛固酮瘤

又称Conn综合征，多见，大多为一侧腺瘤，直径1~2cm。病人血浆醛固酮浓度与血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）的昼夜节律平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。少数腺瘤病人取站立位后引起的肾素升高可导致醛固酮增多，称为肾素反应性腺瘤。

特发性醛固酮增多症

简称特醛症，亦多见。双侧肾上腺球状带增生，有时伴结节。病因可能与对血管紧张素Ⅱ的敏感性增强有关，血管紧张素转换酶抑制剂可使病人醛固酮分泌减少，高血压、低钾血症改善。少数病人双侧肾上腺结节样增生，对肾素-血管紧张素系统的兴奋性试验（如直立体位，限钠摄入，注射利尿药等）及抑制性试验（如高钠负荷等）均无反应，称为原发性肾上腺增生所致原醛症。

原发性肾上腺增生

此型仅占原醛症的2%，其特点为单侧肾上腺结节样增生，手术治疗效果良好，随着肾上腺静脉插管采血的开展，比例有所增加。其临床表现（高血压、低血钾、血醛固酮水平、左心室肥厚等）介于醛固酮瘤和特发性醛固酮增多症之间。

家族性醛固酮增多症

家族性醛固酮增多症可分为三型。

Ⅰ型为糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症，又称促肾上腺皮质激素依赖性醛固酮增多症。1966年由萨瑟兰（Sutherland）首次报道，肾上腺皮质呈大、小结节性增生，但亦可为皮质腺瘤。多为常染色体显性遗传性疾病，发病机制为第8号染色体11β- 羟化酶基因和醛固酮合成酶基因形成一融合基因，编码的蛋白质具有醛固酮合成酶的活性。正常醛固酮合成酶在肾上腺皮质球状带表达，而11β-羟化酶在束状带异位表达，并受ACTH调控，表现为给予小剂量（0.5~1.5mg/d）地塞米松，血醛固酮水平可降低，并受ACTH调控，所以患者醛固酮分泌可被糖皮质激素抑制。

家族性醛固酮增多症 Ⅱ型，为常染色体显性遗传，高醛固酮血症不能被地塞米松抑制，其基因学检查无融合基因。其分子遗传机制不清，基因关联研究提示与染色体 7p22区域有关。凡同一家系中出现两个以上确诊的原醛症患者，除外其他家族性原醛症，需考虑该诊断。

家族性醛固酮增多症Ⅲ型即FHⅢ，是2008年被发现的家族性醛固酮增多症类型，它由编码内向整流钾离子通道 Kir3.4的基因（ KCNJ5 ）突变导致，其具体涉及的突变位点为G151E或G151R。该基因突变导致Kir3.4的选择性丧失，钠电导增加，肾上腺皮质球状带细胞去极化，电压激活Ca 2+ 通道激活，Ca 2+ 内流增加，胞内钙离子信号通路过度激活，导致醛固酮持续高合成及肾上腺增生。

醛固酮癌

少见，为分泌大量醛固酮的肾上腺皮质癌，往往还分泌糖皮质激素、雄激素。组织学上与腺瘤鉴别较为困难，肿瘤体积大，直径多在5cm以上，切面常显示出血、坏死，CT或超声常见钙化。

异位醛固酮分泌性腺瘤或腺癌

极罕见，可发生于肾内的肾上腺残余组织或卵巢内，也见于其他生殖胚胎肿瘤。

流行病学

过去几十年，原醛症一直被认为是少见病，在高血压人群中不到1%，后来发现在高血压病人中原发性醛固酮增多症患病率为10%左右。国际报道在1、2、3级高血压患者中原醛症患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%，而在顽固性高血压患者中，其患病率高达17%~23%。中国相关研究报道较少，2000年，Loh KC等人报道，在亚洲普通高血压人群中，其患病率约为5%。中国2010年首次报道在难治性高血压患者中其患病率为7.1%，2019年中国报道在社区人群新诊断高血压原醛症的发病率为4%~7%。 2020年，李启富团队报道，原醛症在新诊断高血压中的发生率超过4.0%。

病理生理学

原发性醛固酮增多症的主要临床表现是由大量醛固酮潴钠、排钾所引起的。钠的潴留导致内环境扩张，血容量增多，血管壁内及血液循环钠离子浓度增加，血压主要表现为舒张压升高为主；醛固酮还加强血管对去甲肾上腺素的反应，加重高血压，引起应激状态下收缩压明显升高。细胞外液扩张到一定程度后（一般体液增加2~4L，钠潴留约300mmol），引起体内排钠系统的反应，如心房受牵张而刺激心房钠尿肽分泌增加，使钠、水潴留停止，出现所谓“脱逸"现象。

大量醛固酮引起尿路失钾，同时粪、汗、唾液中亦失钾，缺钾引起神经、肌肉、心脏及肾脏的功能障碍。细胞内大量钾离子丢失后，钠、氢离子进入细胞内引起细胞内酸中毒，内环境氢离子减少，血pH上升，呈碱血症。而在尿液中由于高醛固酮持续作用下Na + -K + 交换加强，而Na + -H + 交换相对减弱，尿液可呈中性或微碱性。而一般常见的其他原因（如厌食、呕吐、腹泻等）引起体内缺钾时，肾远曲小管内Na + -K + 交换减弱，Na + -H + 交换占优势，尿液仍呈酸性。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出，可使血镁降低，故可出现肢端麻木，手足搐。

因醛固酮增多症，钠潴留导致细胞外液与血容量增多，使肾入球小动脉内压上升而反馈抑制球旁细胞与致密斑细胞分泌肾素，故原醛症又称为低肾素性醛固酮增多症，与继发性醛固酮增多症中肾素分泌增多呈鲜明对比。

临床表现

原醛症是一个动态发展的疾病谱，其高血压、低钾血症及血醛固酮等可由轻加重、渐进发展。

高血压综合征

为最早且最常见的综合征，可早于低血钾综合征3~4年出现。几乎见于每一病例的不同阶段，一般不呈恶性演变，但随着病情进展，血压渐高，大多数在170/100mmHg左右，高时可达210/130mmHg。以舒张压升高较明显，但一般不十分严重，患者诉头痛、头晕、耳鸣等，可有弱视及高血压眼底等，酷似一般高血压病，但对降压药疗效差，如有肾小动脉硬化症和慢性肾盂肾炎者高血压更顽固。

神经肌肉功能障碍

表现为阵发性肌无力和肌麻痹，一般来说，血钾越低，肌病越重。乏力症状加重多数有诱因，例如劳累、服用失钾性利尿剂（氢氯噻、塞米等）受冷、紧张、腹泻、大汗等多种应激情况。严重时可累及呼吸肌，发生呼吸肌麻痹需引起重视。

失钾性肾病及肾孟肾炎

由于长期大量失钾，肾小管功能紊乱，浓缩功能损伤，患者常诉多尿，尤其夜尿增多，比重偏低，常在1.015以下。患者常易并发尿路感染、肾盂肾炎。久病者可因肾小动脉硬化而发生蛋白尿与肾功能不全。

心脏表现

低钾可诱发心律失常，以期前收缩、阵发性室上性心搏过速较常见，严重时可发生心室颤动。心电图呈低钾血症图形，Q-T间期延长， t波增宽或倒置，U波明显，T、U波融合成双峰。长期高血压可引起心肌病心脏扩大，甚至发生心力衰竭综合征。心肌局部高醛固酮水平与心肌纤维化密切相关。

其他表现

儿童病人有生长发育障碍，与长期缺钾等代谢紊乱有关。缺钾时胰岛素的释放减少，作用减弱，可出现糖耐量减低。

检查诊断

诊断与病因诊断

高血压及低钾血症的病人，血浆及尿醛固酮增高，而血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低，螺内酯能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压，则诊断可成立。经检出试验和证实试验诊断为原醛症的病人需进行分型检查进一步明确病因，主要鉴别醛固酮瘤及特发性原醛症，也需考虑少见的病因。醛固酮瘤病人的血压一般较特醛症者高，低钾血症、碱中毒更为明显，血、尿醛固酮更高。

动态试验

主要用于鉴别醛固酮瘤与特醛症。上午直立位前后血浆醛固酮浓度变化：正常人在隔夜卧床，上午8时测血浆醛固酮，继而保持卧位到中午12时，血浆醛固酮浓度下降，和血浆促肾上腺皮质激素、皮质醇浓度的下降相一致；如取立位时，则血浆醛固酮上升，这是由于站立后肾素血管紧张素升高的作用超过ACTH的影响。特醛症病人在上午8时至12时取立位时血浆醛固酮上升明显，并超过正常人，主要是由于病人站立后血浆肾素有轻度升高，加上此型对血管紧张素的敏感性增强所致；醛固酮瘤病人在此条件下，血浆醛固酮不上升反而下降，这是因为病人肾素-血管紧张素系统受抑制更重，立位后也不能升高，而血浆ACTH浓度下降的影响更为明显。

影像学检查

可协助鉴别肾上腺腺瘤与增生，并可确定腺瘤的部位。肿瘤体积大，直径达5cm或更大者，提示肾上腺癌。

肾上腺B型超声检查：对直径>1.3cm的醛固酮瘤可显示出来，小腺瘤则难以和特发性增生相鉴别。

肾上腺CT和MRI：高分辨率的CT可检出直径小至5mm的肿瘤，但较小的肿瘤如果完全被正常组织所包围时则检出较为困难。特醛症在CT扫描时表现为正常或双侧弥漫性增大。MRI也可用于醛固酮瘤的定位诊断，MRI对醛固酮瘤检出的敏感性较CT高，但特性较CT低。

肾上腺静脉血激素测定

如上述方法均不能确定病因，可作肾上腺静脉导管术，采双侧肾上腺静脉血测定醛固酮/皮质醇比值，该法有助于确定单侧或双侧肾上腺醛固酮分泌过多，对原醛症的分型诊断、治疗方式选择和疾病转归及预后非常重要。

实验室检查

血液生化改变

低重钾：部分患者血钾低于正常，一般在2-3mmol/L，严重者更低。腺瘤组低钾血症往往呈持续性，而增生组可呈波动性，疾病早期血钾可正常。在低钾血症条件下（<3.5mmol/L），尿钾仍在25mmol/24h以上。

血钠：一般在正常高限或略高于正常。

碱血症：血pH和CO 2 结合力偏高，腺瘤组较增生组明显，提示代谢性碱中毒。

其他：血氯化物为正常低值或略低于正常。血钙、磷大多正常，有手足搐搦者游离钙常偏低，总钙多正常。血镁常轻度降低。由于失钾抑制胰岛素释放，约有半数可呈糖耐量减低。

尿液检查

尿常规：尿pH是中性或碱性，可示间歇性或持续性蛋白尿，尿比重偏低且较固定，常在1.010~1.015，少数病人呈低渗尿。并发肾盂肾炎者尿中可有白细胞。

尿钾：在普通饮食条件下，重钾低于正常（低于3.5mmol/L），但每日尿钾仍在25mmol以上，提示尿路失钾，为该症特征之一，或者血钾低于3.0mmol/L时24小时尿钾排泄大于20mmol。

尿钠：每日排出量较摄入量为少或接近平衡。

醛固酮测定

血浆醛固酮浓度及尿醛固酮排出量受体位及钠摄入量的影响，立位及低钠时升高。原醛症中血浆、尿醛固酮均增高。正常成人参考值：血浆醛固酮卧位时50~250pmol/L，立位时80~970pmol/L ；尿醛固酮于钠摄入量正常时为6.4~86nmol/24h，低钠摄入时为47~122nmol/24h，高钠摄入时为0~13.9nmol/24h。原醛症伴严重低钾血症者，醛固酮分泌受抑制，血、尿醛固酮增高可不太显著，而在补钾后醛固酮增多更为明显。

肾素、血管紧张素Ⅱ测定

病人血浆肾素、血管紧张素Ⅱ基础值降低，有时在可测范围之下。正常参考值前者为（0.55±0.09）ng/（ml·h），后者为（26.0±1.9）pg/ml。经肌内注射呋塞米（0.7mg/kg）并在取立位2小时后，正常人血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较基础值增加数倍，兴奋参考值分别为（3.48±0.52）ng/（ml·h）及（45.0±6.2）pg/ml。原醛症病人兴奋值较基础值只有轻微增加或无反应。醛固酮瘤病人肾素、血管紧张素受抑制程度较特发性原醛症更显著。血醛固酮水平增高而肾素、血管紧张素Ⅱ水平降低为原醛症的特征，血浆醛固酮（ng/dl）/血浆肾素活性[ng/（ml·h）]比值>30提示原醛症可能性，>50具有诊断意义，此为原醛症的最佳检出试验。

鉴别诊断

对于有高血压、低钾血症的病人，鉴别诊断至为重要，误诊将导致错误的治疗。需加以鉴别的疾病有以下数类。

非醛固酮所致盐皮质激素过多综合征

病人呈高血压、低血钾性碱中毒，肾素血管紧张素系统受抑制，但血、尿醛固酮不高，反而降低。按病因可再分为2组：

真性盐皮质激素过多综合征

病人因合成肾上腺皮质激素酶系缺陷，导致产生大量具盐皮质激素活性的类固醇（去氧皮质酮）。应采用糖皮质激素补充治疗。

17-羟化酶缺陷

出现以下生化及临床异常：①雄激素及雌激素合成受阻，于女性引起性幼稚症，男性呈假两性畸形。

②糖皮质激素合成受阻，血、尿皮质醇低，血17-羟孕酮低，血促肾上腺皮质激素升高。

③ 盐皮质激素合成途径亢进，伴孕酮、去氧皮质酮、皮质酮升高，引起潴钠、排钾、高血压、高血容量，抑制肾素-血管紧张素活性，导致醛固酮合成减少。

11β-羟化酶缺陷

引起以下生化及临床症状：①血、尿皮质醇低，ACTH高。

②雄激素合成增加，男性呈不完全性性早熟，女性出现不同程度男性化，呈假两性畸形。

③去氧皮质酮产生增多，造成盐皮质激素过多综合征。

上述两种酶系缺陷均伴有双侧肾上腺增大，可被误诊为增生型醛固酮增多症，甚至有误行肾上腺切除术者。

表象性盐皮质激素过多综合征

其病因为先天性11β-羟类固醇脱氢酶缺陷，不能将皮质醇转变为无活性的可的松，皮质醇作用于盐皮质激素受体，引起盐皮质激素过多的综合征。表现为严重高血压，低钾血症性碱中毒，血浆皮质醇正常，尿17-羟及游离皮质醇降低，多见于儿童和青年人。该病用螺内酯治疗有效，但该药的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其长期应用。用地塞米松部分病人可奏效。

Liddle综合征

此为一常染色体显性遗传疾病，病因为肾小管上皮细胞钠通道基因突变使其处于激活状态，导致钠重吸收过多及体液容量扩张。病人呈高血压、肾素受抑制，但醛固酮低，并常伴低血钾，用螺内酯无效，表明病因非盐皮质激素过多。阻止肾小管上皮细胞重吸收钠并排泄钾的药物，如阿米洛利、氨苯蝶啶可纠正低钾血症，降低血压。

伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症

肾素活性过高所致继发性醛固酮增多症可伴高血压、低血钾，需与原醛症鉴别。肾素过多症又可分为原发性或继发性。原发性者由分泌肾素肿瘤所引起，继发性者因肾缺血所致。

分泌肾素的肿瘤

多见于青年人，高血压、低血钾均甚为严重，血浆肾素活性特高。肿瘤可分为两类：①肾小球旁细胞肿瘤；②Wilms瘤及卵巢肿瘤。

继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多

包括：①高血压的恶性型，肾缺血引起肾素水平增高，部分病人可呈低钾血症，进展快，常有氮质血症或尿毒症。一般无碱中毒，由于肾功能减退，可有酸中毒。

② 肾动脉狭窄所致高血压，进展快，在上腹中部或肋脊角区可闻及血管杂音。由全身性、多发性大动脉炎所致者可在颈部、腋部听到血管杂音或一侧桡动脉搏动减弱或不能触及。放射性核素肾图显示病人肾功能异常，肾动脉造影可确诊。

③一侧肾萎缩，也可引起严重高血压及低血钾。

治疗

原醛症的治疗有手术和药物两种方法，治疗方案取决于原醛症的病因、患者治疗意愿、是否能耐受手术和患者对药物的反应。

如确诊为单侧醛固酮瘤或单侧优势分泌醛固酮，考虑腺瘤多发则应行腹腔镜下单侧肾上腺手术切除而不是腺瘤切除。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌应尽可能切除原发病灶和局部病灶。如患者不能手术或为双侧肾上腺增生，则用盐皮质激素拮抗剂治疗，螺内酯作为一线用药，而依普利酮作为选择用药。对糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症患者，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素治疗以纠正高血压和低钾血症。其他药物如钙离子通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂仅有在少数原醛症患者中使用的报告，一般认为它们可降血压，但无明显拮抗高醛固酮的作用，醛固酮合成酶抑制剂在将来可能会被使用。

手术治疗

术前准备应纠正高血压和低血钾，可低钠饮食，口服补钾3~6g/d，口服螺内酯120~240mg/d，需用小剂量地塞米松抑制试验除外亚临床库欣综合征可能。术后第一天即可停用螺内酯，同时减少其他降压药剂量。静脉补液无须加入氯化钾，除非患者血钾<3.0mmol/L。术后1~2天应该测定血浆醛固酮水平明确有无生化缓解。由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，醛固酮可能会有相对分泌不足，术后每周1次监测血钾、血钠持续4周以防高钾低钠，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗，极少部分患者切除肾上腺后在不补充糖皮质激素时会出现食欲缺乏、乏力症状，需考虑为腺瘤分泌皮质醇引起肾上腺皮质功能相对不足。对肾上腺腺瘤引起的原醛症患者术后高血压的根治率为30%-60%，术后持续高血压未缓解与以下因素有关：一级亲属有高血压病史、术前使用两种以上降压药物、肌酸酐水平升高，长高血压病程和可能合并原发性高血压。

药物治疗

以盐皮质激素的特异性拮抗剂为主辅以其他降压药物，但需考虑此类药物引起的不良反应及对血钾和肾功能的影响。特发性醛固酮增多症患者通常需要使用第二种降压药物，高容量是对盐皮质激素拮抗剂抵抗的主要原因，可适当辅以小剂量的噻嗪类利尿剂和髓袢利尿剂。使用盐皮质激索拮抗剂治疗原醛症，希望解除肾素抑制状态，有文献报道，使用盐皮质激素拮抗剂后肾素浓度小于1ng/（ml·h）组的心脑血管复合终点事件发生率要明显高于大于1ng/（ml·h）组。

螺内酯

螺内酯是一种醛固酮拮抗剂，起始治疗剂量为20mg/d，如病情需要，可逐渐增加至最大剂量100mg/d，小剂量螺内酯与其他降压药的联合治疗要优于大剂量的螺内酯治疗，表现为血压达标率类似而不良反应更少。开始服药后每周需监测血钾，根据血钾水平调整螺内酯剂量。螺内酯对雄激素和孕酮受体有部分拮抗作用，故长期应用可出现男子乳房发育、阳，女性月经失调、乳房胀感等副作用；为避免高钾血症的发生，肾功能不全CKD3期[GFR<60ml/（min·1.73m 2 ）]患者慎用，肾功能不全4期及4期以上[GFR<30ml/（min·1.73m 2 ）]禁止服用。

依普利酮

依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致严重的内分泌紊乱。依普利酮起始剂量为25mg/d，由于其半衰期短，建议一天给药2次。注意事项：肾功能不全CKD3期[GFR<60ml/（min·1.73m 2 ）]患者慎用，肾功能不全4期及4期以上[GFR<30ml/（min·1.73m 2 ）]禁止服用。

糖皮质激素

仅适合家族性醛固酮增多症 Ⅰ型，地塞米松起始剂量为0.125~0.25mg/d；泼尼松起始剂量为2.5~5mg/d，两种药物均在睡前服用，建议使用最少剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围，如血压控制不佳，可联合使用醛固酮拮抗剂。

其他降压药物

如阿米洛利、氨苯蝶啶作为保钾利尿剂，它们能缓解原醛症患者的高血压、低钾血症症状，可辅助使用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可能对部分血管紧张素Ⅱ敏感的特发性醛固酮增多症有一定治疗效果，且有改善心脑血管重构的作用，应优先考虑，钙离子拮抗剂（CCB）降压作用较强，可联合使用。

预后

醛固酮瘤手术效果较好，手术后低钾血症可获纠正，临床症状消失，大部分患者血压可下降或降至正常。特发性醛固酮增多症依赖醛固酮拮抗剂治疗，多数需要额外降压药物辅助。糖皮质激素可抑制性原醛症需长期地塞米松治疗。该症如能及早诊治，大多患者可获良效。

历史

首例原发性醛固酮增多症病例是由波兰的一位内科医生Lilynski于1953年在一本名不见经传的杂志上描述的，此后不久，康恩（Conn）于1955年对原发性醛固酮增多症做了更详细的介绍，故亦称Conn综合征。患者症状包括高血压、肌肉无力、多尿、低钾血症，这是首例原发性醛固酮增多症确诊病例，随后进行了右侧肾上腺切除术，半年后复查血压正常。在以后的10年里，Conn等人进一步丰富和完善了这一疾病的临床特征，以至于在密西根大学统计的高血压病人中，大约有20%的人被归为这一疾病，后来证实，到该中心接受检查的都是经过筛选后认为患病可能性较大的病人，所以导致如此高的发病率。 1981年平松（Hiramatsu）等人首次采用血浆醛固酮与肾素活性比值（ARR）作为原醛症筛查指标，成功地从348例高血压患者中筛查出9例醛固酮瘤患者。从20世纪90年代起，国际普遍采取ARR作为筛选指标，打破了对原醛症是少见病的认知。