库欣综合征（Cushing 综合征 ，CS），又称皮质醇增多症 ，为各种病因造成肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称。其中最多见者为 垂体 促肾上腺皮质激素 （ACTH）分泌亢进所引起的临床类型，称为库欣病。从病因上分类，CS可以分为依赖ACTH的库欣综合征和不依赖ACTH的库欣综合征，前者包括库欣病、异位ACTH综合征、异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征；后者是肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌、不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生、不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生 。而垂体性CS，又称为库欣病(Cushing's disease,CD)，是CS中最常见的病因，占患者总数的70%左右 。
虽然CS罕见，但其病情复杂。除了会直接影响糖、脂肪、 蛋白质 、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降 。典型的临床表现有向心性肥胖、满月脸、多血质外貌；肌无力，下蹲后起立困难；皮肤薄、暗红，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起 瘀斑 ；常见 高血压 、糖代谢异常；动脉硬化和肾小球动脉硬化；对感染抵抗力减弱，多见肺部感染；性功能障碍；造血系统改变及代谢障碍等 。
治疗目的是治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护 垂体 功能、提高生活质量 。首选治疗方法为经 蝶窦 切除垂体微腺瘤；对垂体大腺瘤病人，需作开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，可在术后辅以 放射治疗 ；部分患者可以双侧 肾上腺 全切术，但必须终身服用激素替代治疗 ；异位 促肾上腺皮质激素 综合征应治疗原发性恶性肿瘤，视具体病情选择手术、放疗和化疗，如能根治，库欣综合征可以缓解，如不能根治，则需要用 肾上腺皮质激素 合成阻滞药，如 米托坦 （主要用于肾上腺癌和不能手术的其他库欣综合征的治疗）、 美替拉酮 、 氨鲁米特 、 酮康唑 （疗效迅速，是库欣综合征常用治疗药物，长期服用者应注意肝功能）等 。
库欣综合征多见于女性，男女之比约1:2~1:3。以20~40岁居多，约占2/3。肾上腺病变可为双侧增生（最为多见）、腺瘤或癌。儿童患者癌较多 。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命 。 垂体 促肾上腺皮质激素 依赖性库欣病引起65%~70%的库欣综合征，在欧洲人群研究中，报道的发病率为每年每百万人1.2~2.4例；而每100万人中约有40例库欣综合征患者。在美国为每百万人年6.2~7.6例 。
分型
库欣综合征按其病因可分为依赖 ACTH 的库欣综合征和不依赖ACTH的库欣综合征 。
依赖ACTH的库欣综合征
包括库欣病（ 垂体 性库欣综合征），患病率60%~70%；异位ACTH综合征，患病率15%~20%；异位 促肾上腺皮质激素 释放激素（CRH）综合征，患病率罕见 。
不依赖ACTH的库欣综合征
包括 肾上腺 皮质腺瘤，患病率10%~20%；肾上腺皮质腺癌，患病率2%~3% ；不依赖 ACTH 的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；不依赖 ACTH 的双侧肾上腺大结节性增生 。
病因及发病机制
ACTH依赖性库欣综合征
ACTH非依赖性库欣综合征
其他类型库欣综合征
外源性库欣综合征为长期服用较大剂量外源性 糖皮质激素 所致。其他如儿童库欣综合征、应激性库欣综合征和糖皮质激素受体病、糖皮质激素过度敏感综合征 。
流行病学
库欣综合征多见于女性，男女之比约1:2~1:3。以20~40岁居多，约占2/3。肾上腺病变可为双侧增生（最为多见）、腺瘤或癌。儿童患者癌较多 。
病理学
肾上腺
垂体
80％～90％库欣病患者在 垂体 内有微腺瘤（直径≤10mm），由分泌 ACTH 细胞 组成，仅约10％为大腺瘤（直径＞10mm） 。
其他病理变化
库欣综合征中其他较常见的病理变化为 骨质疏松症 、肌肉及纤维组织萎缩，常伴以病理性 骨折 与 脊柱 椎体呈鱼骨样或楔形压缩畸形；心肌脂肪 变性 ， 左心室肥大 ，皮下 毛细血管 及静脉管壁变薄，有渗血倾向；肾小管可出现 钙盐 沉着及 肾结石 ； 胰腺 可有局限性脂肪坏死及胰岛增生； 卵巢 萎缩，部分患者呈 多囊 卵巢； 睾丸 常萎缩，生精小管细小，精子生成停止于精原 细胞 阶段，间质细胞近于消失； 肝细胞 脂肪浸润，晚期肝脏肿大，有时有来自 肾上腺 皮质癌的转移灶。肾上腺外癌肿引起本病者可有多处转移灶 。
临床表现
库欣综合征有数种类型：①典型病例：表现为 向心性肥胖 、满月脸、多血质外貌、紫纹等，多为库欣病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型。②重型：主要特征为体重减轻、 高血压 、水肿、电解质和酸碱平衡紊乱（如低血钾性碱中毒），由于癌肿所致重症，病情严重，进展迅速，摄食减少。③早期病例：以高血压为主，可表现为均匀肥胖，向心性尚不典型。全身情况较好，尿游离皮质醇明显增高。④以并发症为主就诊者，如 心力衰竭 、 脑卒中 、病理性 骨折 、精神症状或肺部感染等，年龄较大，库欣综合征易被忽略。⑤ 周期性 或间歇性：症状可反复发作，能自行缓解。机制不清，病因不明，一部分病例可能为 垂体 性或异位 促肾上腺皮质激素 性。典型病例的表现如下 。
诊断
库欣综合征诊断分两步进行。首先应明确是否有皮质醇分泌过多，即功能诊断，然后确定病因和 肾上腺 皮质病理性质与病变部位，即病因病理诊断。在进行功能诊断前首先需排除外源性糖皮质激素类药物使用史（包括口服、直肠用、吸入、外用、相关中草药等） 。
临床表现
库欣综合征早期缺乏特异性表现，应在以下高危人群中进行筛查。①中心性肥胖伴以下特征之一者：满月脸、多血质、锁骨上窝脂肪垫、 瘀斑 或紫纹、近端肌病、 多毛 、皮肤真菌感染、焦虑等精神症状；②代谢综合征，特别是血压、血糖等控制不佳的肥胖 糖尿病 患者；③年轻起病的以舒张压升高为主的 高血压 患者；④ 多囊卵巢综合症 患者；⑤低促性腺激素的性功能障碍患者；⑥不明原因的早发性 骨质疏松症 ，尤其是 肋骨 骨折 等患者 。
实验室检查
筛查试验
对临床高度怀疑库欣综合征的患者需进行以下检查中的两项检查 。
血清皮质醇昼夜节律
库欣综合征患者 血浆 皮质醇水平增高并且昼夜节律消失，晚上及午夜低于正常不明显，甚至较午后水平高。目前采用的评判标准：睡眠状态午夜血清皮质醇>1.8μg/dl，或清醒状态下午血清皮质醇>7.5μg/dl，提示库欣综合征可能性大 。
24小时尿游离皮质醇
由于24小时尿皮质醇每日有波动，一般连续进行2次及以上，同时测定24小时尿肌酐进行校正。24小时尿游离皮质醇的正常值一般在<220~330nmol/24h（80~120μg/24h） 。
午夜唾液皮质醇测定
可以反映 血清 游离皮质醇水平。适用于门诊筛查，有文献报道其敏感性和特异性在95%~98% 。
确诊试验
当筛查试验异常时，行午夜一次法或标准小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）确定是否存在库欣综合征，该试验是库欣综合征的重要定性诊断试验 。
午夜一次法小剂量（1mg）地塞米松抑制试验
第一天晨8:00取血测定基础血清皮质醇后，于午夜23:00~24:00间口服地塞米松1mg，次日晨8:00取血测定血清皮质醇。目前国际上采用的 切点 为服药后血清皮质醇<1.8μg/dl 。
48小时经典法小剂量地塞米松抑制试验
口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药后第二天测定24小时尿游离皮质醇，也可服药前后测定血皮质醇进行比较。服用地塞米松第二天尿游离皮质醇下降至27nmol/l以下，或口服地塞米松2天后血皮质醇<1.8μg/dl，基本可排除库欣综合征 。
皮质醇增多症病因学检查
早晨血浆ACTH测定
要用于鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性皮质醇增多症。一般用免疫放射分析法测定。晨8AM，ACTH＜10pg/ml提示ACTH非依赖性，ACTH＞20pg/ml提示ACTH依赖性。ACTH＞200pg/ml，警惕EAS可能。如ACTH在10～20pg/ml之间，建议行CRH兴奋试验或DDAVP兴奋试验测定ACTH结合影像学结果进一步鉴别 。
大剂量地塞米松抑制试验
目前有几种大剂量地塞米松抑制试验的方法，口服地塞米松8mg/d×2天的经典大剂量地塞米松抑制试验：服药前和服药第二天测定24小时尿游离皮质醇 。
单次口服8mg地塞米松的过夜大剂量地塞米松抑制试验和 静脉注射 地塞米松4~7mg的地塞米松抑制试验：用药前后测定血皮质醇进行比较。用药后尿游离皮质醇、血皮质醇水平被抑制超过对照值得50%则提示库欣病，反之提示异位 促肾上腺皮质激素 综合征 。
美替拉酮（化学名双吡啶异丙酮，SU4885，metyrapone）试验
该药可抑制 肾上腺皮质激素 生物合成 中所需的11-β 羟化酶 ，从而抑制皮质醇、 皮质酮 等合成，形成多量11-去氧皮质醇等中间 代谢产物 ，以致尿中17-OHCS排量显著增加。750mg美替拉 q4h口服1天后，库欣病的患者 血清 ACTH明显升高，伴24小时尿17-OHCS升高。大部分异位ACTH综合征的患者没有反应。美替拉酮试验最初是用来区分库欣病和原发性 肾上腺 性库欣综合征，目前可通过检测血清 促肾上腺皮质激素 以及肾上腺CT鉴别。采用这个试验鉴别库欣病和异位ACTH综合征并不可靠，且中国缺乏该药，临床极少采用此试验 。
CRH兴奋试验
给予外源性CRH后，库欣病患者的ACTH、皮质醇及其 代谢产物 升高，而肾上腺皮质肿瘤或异源性ACTH综合征患者则不受影响 。
去氨加压素（DDAVP）兴奋试验
静脉注射 DDAVP10μg，用药前及用药后每隔15分钟取血测定血ACTH和皮质醇，直至1~2小时。用DDAVP后血皮质醇升高达或超过20%，血ACTH升高达到或超过35%判断阳性。可作为 促肾上腺皮质激素 依赖性库欣综合征的诊断及鉴别诊断 。
双侧岩下窦插管取血（BIPSS）
为鉴别 垂体 ACTH腺瘤和异位ACTH综合征的金标准。经股静脉插管至双侧岩下窦后，测定外周血及双侧岩下窦 血浆 ACTH， 血清 ACTH的岩下窦（IPS）：外周（P）比值在 基线 状态≥2提示库欣病，DDAVP刺激后≥3提示库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。因为需要特别的设备条件和操作的复杂性，该项目仅在中国少数几家中心进行。该检查敏感性和特异性可达95％～99％ 。
影像学检查
库欣病是垂体分泌 促肾上腺皮质激素 的腺瘤所致，影像学检查主要的目的是发现并定位垂体腺瘤。 磁共振成像 (MRI)是诊断垂体腺瘤的首选方法。 正电子 发射 断层 / 计算机 断层( PET /CT)可能在微小病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值 。
鞍区MRI检查
库欣病多为 垂体 微腺瘤，常需要进行鞍区动态增强MRI，以提高肿瘤检出率。在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体，因此在增强早期可形成较好的对比。垂体微腺瘤的间接征象包括：垂体形态不对称、信号不均、垂体柄偏移、鞍底倾斜凹陷等。当鞍区动态增强MRI检查阴性时，要考虑到肿瘤极其微小，未达到目前MRI的空间 分辨率 的可能。因此，进一步可行双侧岩下窦静脉取血明确诊断。同时，还应考虑异位 促肾上腺皮质激素 综合征的可能，可能全身其他部位。故还需要进一步行胸部CT、腹盆部CT检查等 。
双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)＋去氨加压素(DDAVP)兴奋试验
ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。BIPSS是有创性血管内介入检查，建议在经验丰富的医疗中心进行。经股静脉 插管 至双侧岩下窦后，可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。岩下窦(IPS)与外周(Peripheral, P) 血浆 促肾上腺皮质激素 比值在 基线 状态≥2和(或)DDAVP刺激后≥3则提示库欣病。用BIPSS联合DDAVP刺激试验具有很好的可行性，是确诊库欣病的金指标，但对 垂体 微腺瘤的左右侧定位意义有限 。
18
18 F-FDG PET/CT检查时正常垂体位于本底较低的鞍区，正常 垂体 组织对 18 F-FDG的摄取较低，而垂体腺瘤对 18 F-FDG的摄取高于周围组织。所以尽管PET/CT的空间 分辨率 有限(2~6 mm)， 18 F-FDG PET/CT仍可能发现CT、MRI难以检出的垂体微腺瘤。因此，在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用 18 F-FDG PET/CT显像 。
生长抑素受体显像(SRS)
生长抑素受体(SSTR)是位于细胞膜表面的G蛋白耦联受体，有5种亚型，分别是SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。人工合成的生长抑素类似物(SSAs)，如 奥曲肽 (octreotide)等，性质与SST类似，能与分布于全身的肿瘤和非肿瘤部位的SSTR特异性结合。而异位分泌 ACTH 的 神经内分泌肿瘤 组织高度表达SSTR2，将放射性 核素 标记的奥曲肽引入体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR2特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。以99mTc-TOC为 示踪剂 的单 光子 发射 计算机 断层 (SPECT)显像对于寻找异位ACTH综合征的病灶具有一定的价值，但敏感性较低，仅为49%，需要与其他影像学检查进行病灶的定位 。
鉴别诊断
肥胖症
患者可有 高血压 、糖耐量减低、 月经稀少 或闭经，腹部可有条纹。可通过尿游离皮质醇不高、血皮质醇 昼夜节律 保持正常相鉴别 。
假性库欣综合征
出现高血压、情绪不稳定、烦躁等临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不被小剂量地塞米松抑制，在 戒酒 1周后生化异常即消失 。
抑郁症
抑郁症患者虽可能出现尿游离皮质醇、17-羟皮质 类固醇 、17-酮类固醇增高，并非皮质醇分泌过量引起，且能被1mg过夜地塞米松抑制或小剂量地塞米松抑制试验正常抑制，可有代谢异常，精神状态改变等表现，但无库欣综合征的临床表现 。
治疗
库欣综合征不同类型具有不同治疗方案。主要采用一般治疗、药物治疗、手术治疗、 放射治疗 等方法 。
库欣病
一般治疗
注意健康饮食、适量运动以减轻肥胖、高血压、高血糖等高皮质醇血症相关的症状。对于合并 低钾血症 、继发性 糖尿病 、 继发性高血压 、感染的患者，进行对症补钾、降糖、降压、抗感染治疗 。
药物治疗
抑制肾上腺皮质类固醇合成的药物
酮康唑 ：一种抗真菌药物，可阻断多种类固醇 生物合成 途径中的多种酶。可用于库欣病的治疗。使用后可出现胃肠道和肾上腺皮质功能不全的不良反应 。
甲吡酮 ：通过抑制 类固醇 激素合成途径中的11β- 羟化酶 ，使 皮质酮 、皮质醇以及 醛固酮 生成减少。使用后会出现多毛、头晕、关节痛、疲劳、低钾血症等不良反应 。
奥西卓司他：是11β-羟化酶与醛固酮合成酶抑制剂，抑制皮质醇、皮质酮、醛固酮的生成，可有效降低皮质醇并且耐受性良好。使用后可出现疲乏、头晕、关节痛、食欲下降等不良反应 。
依托咪酯 ：可以迅速使皮质醇浓度正常化，可用于严重库欣病患者 。
作用于垂体生长抑素和多巴胺受体的药物
生长抑素受体配体帕瑞肽和多巴胺受体激动剂 卡麦角林 可以用于治疗库欣病患者 。
帕瑞肽：对生长抑素受体(SSTR)5和SSTR1有很强的亲和力，而在分泌 促肾上腺皮质激素 的垂体腺瘤中SSTR5高表达。使用后可出血 高血糖 等不良反应 。
卡麦角林：是一种多巴胺受体激动剂，通过与2型多巴胺受体结合抑制ACTH分泌。服药后可能诱发性欲亢进、病态赌博、过度饮酒、暴饮暴食和冲动消费等 异常行为 。
外周组织糖皮质激素受体阻断剂
米非司酮 ：是一种合成 类固醇 ，可以通过抑制11β- 羟化酶 抑制皮质醇的合成，可有效控制高皮质醇血症。用于治疗库欣病的治疗，可出现血压升高、 低钾血症 、不规则月经出血等不良反应 。
手术治疗
经蝶垂体瘤手术：若为诊断明确的垂体腺瘤引起的库欣病，首选经蝶显微镜或内镜手术切除垂体腺瘤。术中和术后应补充适量皮质激素。成功切除垂体ACTH瘤后2~3天内血皮质醇急剧降低（<2μg/dl提示治愈）。小部分患者术后一周内血皮质醇未降低，术后1~2个月逐步降至正常，为迟发缓解。术后2~3个月仍存在皮质醇增多者可考虑再次手术 。
肾上腺 手术：腹腔镜双侧肾上腺切除术可快速有效缓解高皮质醇血症。术后需终身使用 糖皮质激素 及 盐皮质激素 替代治疗 。
垂体放射治疗
对于ACTH依赖性库欣综合征，当不能手术或手术失败时，可进行垂体放射治疗。包括立体定向放疗和分次外照射治疗，适合 垂体 术后残留病灶、拒绝手术治疗的库欣病微腺瘤患者 。
肾上腺皮质腺瘤或癌
手术治疗
肾上腺皮质腺瘤常规腹腔镜下手术切除。肾上腺癌应尽可能早期手术治疗，切除原发病灶和转移灶，进行淋巴结清扫，注意肾上腺危象 。
药物治疗
肾上腺皮脂瘤患者术后需长期使用 氢化可的松 或可的松作为替代治疗。肾上腺癌患者术后可用 米托坦 。
放射治疗
肾上腺 癌患者术后可采用放射治疗辅助治疗 。
异位ACTH综合征
手术治疗
对于确诊时已有转移，条件允许时，可行双侧肾上腺切除术。药物治疗不能耐受或无效，寻找原发病灶无果者也可考虑行肾上腺切除术 。
药物治疗
对于确诊时已有转移而不能手术切除原发肿瘤的患者可采用上述抑制肾上腺合成 糖皮质激素 或拮抗 糖皮质激素 作用的药物治疗 。
对于原发病灶隐匿，首次诊断未能发现病灶的异位ACTH综合征患者，可先用抑制肾上腺合成糖皮质激素或拮抗糖皮质激素作用的药物治疗 。
双侧 肾上腺 切除术后，需补充糖皮质激素和 盐皮质激素 。
不依赖ACTH的双侧肾上腺增生
选择双侧肾上腺切除术治疗，术后糖皮质激素终身替代治疗 。
儿童及青少年库欣综合征
儿童库欣综合征病因与发病年龄有关：继发于McCune-Albright综合征的肾上腺增生多见于婴儿(平均年龄1.2岁)；肾上腺皮质肿瘤多见于年幼儿童(4.5岁)；异位ACTH综合征发生于年长儿童(10.1岁)；PPNAD和库欣病最常见于青少年。经蝶手术是儿童库欣病的首选疗法，治愈率和成人相似。若手术失败，可采用放疗且疗效较成人更佳。经蝶手术后出现永久性 生长激素缺乏 者，应给予生长激素替代治疗并避免使用超生理剂量的 肾上腺 糖皮质激素 ，以达到预期成年身高 。
妊娠与库欣综合征
妊娠期间血皮质醇浓度会增高并出现相应表现，孕妇的库欣综合征通常到妊娠晚期才被发现，其体征和正常妊娠表现相似，故需与正常妊娠表现相鉴别且诊断较难。其病因为 垂体 病变33%、肾上腺病变40%~50%、异位 促肾上腺皮质激素 综合征及不依赖ACTH的肾上腺增生各占3%。孕妇库欣综合征首选手术治疗，应在妊娠末3个月前尽早进行手术。经蝶垂体手术后如有肿瘤组织残存时，可在患者 分娩 后行双侧肾上腺切除术并用 肾上腺皮质激素 替代治疗。妊娠期间禁用 酮康唑 、甲吡酮及 米托坦 。
预后
未经治疗的库欣综合征有致命的风险，主要死因为心血管并发症、血栓栓塞性并发症、 高血压 并发症、细菌或真菌感染 。
库欣综合征病人治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无 垂体功能减退症 。
异位ACTH综合征、肾上腺皮质腺瘤或癌患者，预后取决于肿瘤的性质以及皮质醇增多症的严重程度 。
历史
1855年之前，人们对肾上腺功能不全几乎一无所知，直到Addison对其进行了描述 。
1912年，库欣描述了他著名的皮质机能亢进患者，然而他认为这是一种多腺体疾病 。
Krause、Schloffer、Cushing、Hirsch等人早在20世纪就已经引入了垂体手术，但1933年，第一例库欣病患者才接受了神经外科手术，直到 Gidot Thibaut 和 Hardy 首创经蝶手术后，这种疗法才获得广泛接受 。
1956年，Birke等报道了第1例 周期性 库欣综合征(CCD) 。
1973年， Brown 等报道了第1例CCD，即由 ACTH 腺瘤所致的 周期性 库欣综合征 。