百日咳 - 全界百科

百日咳（pertussis）是一种由百日咳杆菌引起的急性呼吸道传染病，又称鸡咳、鸬鹚咳等，病程较长，未经治疗，咳嗽症状可持续2～3个月，故名百日咳。临床特点为阵发性、痉挛性的咳嗽，以及咳嗽终止时伴有鸡鸣样吸气吼声为特征。百日咳在不同年龄组均有发病，但多发生于儿童，尤其是5岁以下的小儿。

百日咳可通过血象、血清学、细菌培养、分子生物学等检测。一般采用对症治疗和抗生素治疗。所有儿童都应接种白喉、百日咳、破伤风三联新型冠状病毒疫苗，初次免疫时间为3、4、5月龄，18~24月龄进行加强免疫。虽然计划免疫接种早已推广，其发病率明显下降，但百日咳尚未能在全球得到控制。

自20世纪80年代以来，一些百日咳白喉破伤风联合疫苗接种率高的国家陆续出现百日咳流行或局部暴发，被称之为百日咳再现。中国一些省份也陆续出现百日咳疫情大幅回升。

命名

百日咳是中国国内现代医学教材中使用的一个疾病名称，突显了百日咳的长病程特点。百日咳的英文医学名称之一为pertussis，本意为剧烈的咳嗽，是百日咳最为稳定的和突出的特征；另一英文名称为whooping cough，本意为伴吼叫的咳嗽，强调的是百日咳剧烈咳嗽末尾出现的吸气性声音。中英文病名分别从病程和咳嗽性状两个不同侧面概括了百日咳的重要临床特征。

病因

病原体

病原菌为博德特氏菌属（ Bordetella ）的百日咳鲍特菌（B.pertussis），又称百日咳杆菌。为革兰染色阴性，两端为着色较深的短杆菌，长1.0～1.5mm，宽0.30～0.5mm。为需氧菌，35～37 摄氏度为最适生长温度，最适PH为6.8～7.0。在初次分离时，常需用含丙三醇、马铃薯和新鲜血液的鲍-金（Border-Gengous）培养基。

百日咳鲍特菌能够产生以下物质：外膜蛋白中的凝集抗原（丝状血凝素，filamentous hemagglutinin，FHA）、百日咳鲍特菌黏附素（pertactin，PRN，分子量69kD）。其他毒性物质还包括百日咳外毒素（PT）、内毒素（ET）、不耐热毒素（HLT）、腺酸环化酶毒素（ACT）、气管细胞毒素（TCT）和皮肤坏死毒素（DNT）等。认为外膜蛋白中的凝集抗原、黏附素与外毒素等具有诱导宿主产生保护性抗体的作用。

百日咳鲍特菌对理化因素抵抗力弱，56 摄氏度经30分钟或干燥3～5小时可死亡，对紫外线和一般化学消毒剂敏感。

发病机制

百日咳鲍特菌在侵入呼吸道后，通过分泌FHA及PRN等作用能黏附于纤毛上皮并在此增殖和产生毒素。毒素如PT、ACT、TCF及ENF导致黏膜纤毛上皮细胞变性、纤毛麻痹、蛋白合成减少，细胞器破坏。由于纤毛运动障碍，使炎症产生的黏稠分泌物排出障碍，滞留的分泌物刺激呼吸道末梢神经，反射性地引起连续痉挛性咳啾，直至分泌物排出为止。痉挛时患儿处于呼气状态，痉咳末，由于吸入大量空气通过痉挛的声门而发出高音调似鸡鸣样的吸气声。长期咳嗽刺激大脑皮质的咳嗷中枢可疑形成持久的兴奋灶，即使在恢复期或病初愈，一旦受到烟尘、蒸气、冷空气等诱因，均可引起痉挛性咳嗽发作。

流行病学

百日咳是全球性疾病，各年龄组均可发病。世界卫生组织（WHO）报告2012年全球约有200868例百日咳患者，其中95%来自发展中国家，未接种或疫苗接种不全的婴幼儿病死率高达3%，加拿大一项2004年至2015年的流行病学调查显示发病人群多与未接种或未按时接种疫苗有关。由百日咳疫苗控制的百日咳发病率出现了上升趋势。原中国国家卫生健康委员会疾控局年报百日咳发病数，2013年仅1712例，2015年升为6658例，2016年为5584例，另据国家CDC多项家庭接触百日咳传播研究中发现，无症状感染在较大儿童和成人中普遍存在，己被证实为儿童感染百日咳的重要传染源。疫苗接种对控制百日咳的暴发和流行起着尤为重要的作用。

自1974年全球实施扩大免疫计划以来，百日咳疫苗接种率不断提高，百日咳发病率和死亡率大幅下降，非洲、东地中海、欧洲、美洲、东南亚、西太平洋地区百日咳报告发病率分别从 1980 年的 116.88/10万、63.67/10 万、17.08/10万、20.43/10万、37.77/10万、64.33/10万降至2021年的0.63/10万、0.89/10万、0.30/10万、0.65/10万、0.04/10万、0.58/10万。

百日咳无明显季节性。全年均可发病，冬春季节多见。地理分布以温寒带多发。现一般散发，而在集体机构中可发生流行。

病理生理

百日咳鲍特菌可引起支气管和细支气管黏膜的损害，但鼻咽部、喉和气管亦可见到病变，主要是黏膜上皮细胞基底部有中性粒细胞和单核细胞浸润，并可出现细胞坏死。支气管和肺泡周围间质炎性浸润明显，气管和支气管旁淋巴结常伴有肿大，分泌物阻塞支气管时可引起肺不张或支气管扩张。并发脑病者脑组织可有水肿、充血或弥散性出、血点、神经细胞变性等。

传播机制

传染源

百日咳患者、隐性感染者以及带菌者为主要的传染源。从潜伏期至发病后6 周均有传染性，尤以潜伏期末到卡他期2～3周内传染性最强。

传播途径

主要由呼吸道飞沫传播，咳嗽、说话、打喷嚏时分泌物可分散布在空气中形成气溶胶，通过吸入传染，因此家庭内传播较多见，间接传染可能性小。

人群易感性

人群对百日咳普遍易感，5岁以下小儿易感性最高。由于母体缺乏足够的保护性抗体传递给胎儿，所以6个月以下婴儿发病率较高，新生儿也可以发病。儿童经菌苗接种若超过12年，体内抗体水平下降，其发病率仍可达50%以上，国外报告有为数不少的成人百日咳患者。

临床表现

主要症状

潜伏期2~21天，平均7～10天。典型临床经过可分为以下三期。

卡他期

从起病到阵发性痉咳的出现。此期可有低热、咳嗽、喷嚏、流泪、喉咙微痛和乏力等症状，类似感冒，持续7～10天。咳嗽开始为单声干咳，3～4天后热退，但咳嗽加剧，尤以夜晚为主。此期传染性最强，若及时有效地治疗，可控制病情发展。由于该期缺乏特征性症状，常易漏诊。

痉咳期

该期2～6周或更长。此期已不发热，但有特征性的阵发性、肌肉痉挛性咳嗽，简称痉咳。阵咳发作连续10 余声至20～30声短促的咳嗽，继而深长地吸气。吸气时由于声带仍然处于紧张状态，空气通过狭窄的声带而发出鸡鸣样吸气声，接着连续阵咳，如此反复，直至排出大量黏稠痰液和吐出胃内容物为止。痉咳一般以夜间为多，情绪波动、进食、检查咽部等均可诱发痉咳。痉咳发作前可有喉痒、胸闷等不适。痉咳发作时儿童表情痛苦，面红耳赤，部分患者因胸腔压力增高影响静脉回流，出现颈静脉怒张，痉咳频繁者可出现颜面水肿，毛细血管压力增高破裂可引起球结膜下出血、鼻出血或眼脸下皮下出血，表现为局部瘀斑。痉咳时舌外伸，舌系带与下门齿摩擦引起系带溃疡。无并发症者肺部无阳性体征。

婴幼儿和新生儿由于声门较小，可无痉咳就因声带肌肉痉挛使声门完全关闭，加以黏稠分泌物的堵塞耐发生窒息，出现深度发绀[gàn]，亦可因脑部缺氧而发生抽搐，称为窒息性发作。此发作常在夜晚发生，若抢救不及吋，常可因窒息而死亡。

恢复期

阵发性痉咳次数减少至消失，持续2～3周后咳嗽好转痊愈。若有并发症，病程长达数周。

并发症

百日咳最常见并发症是支气管肺炎，严重者可并发肺不张、肺气肿及皮下气肿和百日咳脑病，由于诊断水平提高和抗菌药物的应用，这些并发症少见。

检查诊断

诊断原则

根据当地流行病学史，若患儿有发热，体温下降后咳嗽反而加剧，且以夜间为甚，无明显肺部体征，结合白细胞计数和淋巴细胞分类明显增高可以作出临床诊断。确诊需靠细菌学、分子生物学或血清检查。

检查项目

血象检查

白细胞总数增高，常达（20~50）×10⁹/L，其中淋巴细胞占60%～80%，多为成熟的小淋巴细胞。甚至出现白血病样反应。淋巴细胞增多为本病特点。

细菌学检查

常用鼻咽拭子培养法。培养越早阳性率越高，卡他期培养阳性率可达90%，发病第3～4周培养阳性率下降，仅50%左右。细菌培养仍是诊断百日咳的金标准，百日咳鲍特菌生长较慢，需3～5天，确定阴性结果通常要7天，延长至12天可以增加18％的分离率，阴性报告推荐培养12天。

血清学检查

ELISA（酶联免疫吸附测定）检测特异性IgM，可作早期诊断。双份血清凝集试验或补体结合试验若抗体效价递增4 倍可确诊。由于百日咳细菌感染后通常需要足够的时间才能产生免疫反应，血清学方法往往对于病程晚期的百日咳临床诊断更有意义。

分子生物学检查

检测患者鼻咽分泌物的百日咳鲍特菌脱氧核糖核酸，敏感度、特异度均高，具有快速、敏感、特异的诊断价值。百日咳鲍特菌的主要抗原物质包括百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳黏附素、脂多糖等，不同研究采用的百日咳检测目标基因不同，常用的包括插入序列 IS481、IS1001、IS1002等，欧洲百日咳PCR共识小组推荐的是检测百日咳毒素操纵子基因ptxP，但与IS481相比，检测ptxP敏感度低。

鉴别诊断

痉咳期患者较易诊断，但需与百日咳综合征、痉挛性支气管炎等疾病鉴别。

治疗

一般治疗

按呼吸道传染病隔离，保持室内安静、空气新鲜和适当温度、湿度。半岁以下婴儿常突然发生窒息，应有专人守护。

对症治疗

痉咳剧烈者可给镇静剂，如苯巴比妥钠、地西泮等。沙丁胺醇亦能减轻咳嗽，可以试用。

抗菌治疗

百日咳鲍特菌对大环内乙酰螺旋霉素仍较敏感，治疗的目的是清除鼻咽部的病原体，减少传播，通常不能缩短病程。也有研究指出早期治疗可降低重症患儿的死亡率。阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素等不良反应较少。此外SMZ-TMP亦可应用。疗程为2周。红霉素为首选药物，但新生儿使用红霉素会有肥厚性幽门狭窄的风险，因此新生儿慎用。中国已有大环内酯类耐药的百日咳鲍特菌的报道。

肾上腺皮质激素与高效价免疫球蛋白治疗

重症婴幼儿可应用泼尼松，能减轻症状，疗程3~5天。亦可应用高效价免疫球蛋白，能减少痉咳次数和缩短痉咳期。

并发症治疗

肺不张并发感染给予有效抗生素治疗。单纯肺不张可采取体位引流，必要时用纤维支气管镜排出堵塞的分泌物。百日咳脑病发生惊厥时可应用苯巴比妥钠肌内注射或地西泮静脉注射，出现脑水肿时可静脉注射甘露醇。

预防

管理传染源

在流行季节，确诊的患者应立即隔离至病后40天，对密切接触者应观察至少3周，若有前驱症状应尽早治疗。

切断传播途径

保持室内通风，对痰液和口鼻分泌物进行消毒处理。

提高人群免疫力

所有儿童都应进行百日咳的预防接种。接种疫苗的起始年龄为6周龄，且不晚于8周龄，并保持至少一剂有质量保证的百日咳疫苗高水平覆盖率（≥90%）。中国于2007年印发了《扩大国家免疫规划实施方案》，其中百白破三联疫苗中原是wP即DTwP，现以aP即DTaP替代，免疫程序共4剂不变，即婴儿生后3、4、5月龄和18～24月龄间，菌苗接种后有效免疫期为4~5年，因此对密切接触的曾注射过菌苗的7岁以下儿童，可以加强注射一次菌苗。

随着年龄的增长而免疫水平逐渐下降，应该注意对年长儿、成人以及孕前进行加强免疫，提高其抵抗力。国外已推荐婴儿6～8周龄初种，对青少年和成人实施加强免疫。

预后

与年龄、原有健康状况及有无并发症等有关。年长儿经治疗预后良好。年龄越小，预后越差。新生儿和婴儿易并发肺炎及脑病预后较差。佝偻病或营养不良患儿百日咳病情重，预后也差。

历史

发现史

在1900年，在巴斯德研究所工作的Jules Bordet和Octave Gengou通过显微镜在患者痰液中观察到了百日咳鲍特菌的存在，于1906 年报告了该菌的首次分离。

据文献记载，早在隋朝时期，巢元方观察到了百日咳这种疾病，其撰写的《诸病源候论》描述为这种病症好发于小儿，咳嗽可持续100天。在西方国家，Sydenham于1679年将这种疾病命名为Pertussis，意思是剧烈咳嗽。

大流行史

百日咳疾病流行有自然周期性（2～5年），再现被定义为与同一地区先前的周期相比，出现比预期数量更多的病例。自 20世纪90年代，美国、以色列、加拿大、英国和波兰等百日咳疫苗覆盖率高的国家，百日咳发病率呈现上升趋势，甚至出现暴发疫情，称之为百日咳再现。美国 1980 年报告1730例百日咳，之后百日咳报告病例数逐渐增加，2019年全国报告18617例；期间<1岁婴儿报告发病率最高，7～10岁儿童报告发病率呈明显上升趋势。2012 年加拿大百日咳暴发，全国各年龄组发病率均呈上升趋势，以<1岁（120.8/10万）和10～14岁（64.1/10万）年龄组发病率较高。 2011年底英国百日咳发病率上升，主要影响青少年和成年人，2012年全国暴发疫情范围扩大到婴幼儿，<3月龄婴儿发病率由2008年101/10万上升至2012年258/10万；2012年后病例数有所下降，但仍高于疫情暴发之前。

治疗史

1948年白喉，破伤风二联混合制剂获得成功，而且与百日咳联合制成了白百破三联新型冠状病毒疫苗。

1974年世界卫生组织推行扩大免疫规划推荐的疫苗有吸附百白破疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗，麻疹疫苗和卡介苗四种。

公共卫生

自20世纪60年代，中国开始接种百白破疫苗，并于1978年将百白破疫苗纳入儿童计划免疫。

在进入 21世纪之后中国百日咳报告发病率尚处于较低水平时，中华预防医学会于2010 年召开百日咳专题会议，并于2011年出台《百日咳免疫预防专家共识》。

中华预防医学会参考“全球百日咳行动计划”（Global Pertussis Initiative , GPI）工作模式，于2017年发起“中国百日咳行动计划”（China Pertussis Initiative , CPI）。

一些国家如美国、澳大利亚和加拿大等修订百日咳疫苗接种计划，为青少年和成年人提供破伤风类毒素、降低抗原含量的白喉类毒素和无细胞百日咳联合疫疫苗进行免疫；此外，如美国、阿根廷、以色列和新西兰等国家推荐在孕妇中实施接种无细胞百白破疫苗，以保护新生儿和未接种疫苗的婴儿；另外，美国、法国、德国和澳大利亚等国家推荐对新生儿密切接触者接种百日咳疫苗的“蚕茧策略”。

2011年全球17个国家的37位专家提出全球百日咳计划建议将孕期接种疫苗作为主要策略，相对于“蚕茧策略”更具有安全性、有效性高和成本效益等优势。

研究进展

改良型百日咳疫苗主要包括外膜囊泡（outer membrane vaccine，OMV）疫苗、 DNA疫苗、纳米颗粒疫苗、生物膜相关抗原疫苗、减毒活疫苗以及能够同时诱导抗体和CMI反应的新型无毒佐剂等。

百日咳外膜囊泡疫苗和含新型抗原/佐剂疫苗等大多数新型候选疫苗处于临床试验前的早期阶段。健康成年人的鼻腔百日咳减毒活疫苗BPZE1正处于Ⅱ期临床试验阶段。

对于重症百日咳，临床上主要采用尽早使用敏感抗生素、综合性的对症支持治疗。但部分重症患儿对常用药物及重症监护室常见救治措施的治疗反应不理想，死亡风险大。研究提示如果早期实施某些治疗措施，如换血治疗等可减少死亡，但缺乏统一的实施规范。

命名

病因

病原体