药物性肝损伤

药物性 肝损伤 （drug-induced liver injury，简称： DILI）是指由 化学 药品、生物制品、中成药等按 处方药 或 非处方药 管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其 代谢产物 乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。

药物是 药物性肝损伤 最主要的致病因素，例如药物过量、 乙醇 与药物相互作用等都有可能诱发药物性肝损伤。 DILI按发病机制可分为固有型、特异质型和间接型 ；基于 病程 可分为急性DILI和慢性DILI；基于受损靶细胞类型可分为 肝细胞 损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。 药物性肝损伤重者可出现 黄疸 ，如全身皮肤和（或）巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛、 上腹不适 等非特异性 消化道 症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅、瘙痒等表现。进展为 慢加急性肝衰竭 （ALF）/ 亚急性肝衰竭 （SALF）者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、 肝性脑病 等相关表现。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征（DRESS）患者可出现发热、 皮疹 等肝外症状。

1966 年，博伊德（Boyd ）和贝雷斯基（ Bereczky ）以及戴维森（ Davidson ）和 伊斯特姆（Eastham） 发表了乙 氨基酚（APAP ）具有肝毒性的第一份报告。 1985年，法国巴黎罗素优克福制药公司的药物警戒部门开发了一种用于分析药物与 肝损伤 因果关系的 定性评估 量表（CAM）。 到了2015年10月16日时，拉米迪 WB 奥拉尼扬（Lamidi W B Olaniyan）等在《拉米夫定诱发的肝损伤（Lamivudine-Induced Liver Injury）》中指出高剂量（≥ 100 mg/kg）的拉米夫定在长期给药时具有潜在的肝毒性。 而为了预防这些药物性肝损伤，就需要先了解药物性 肝病 的易患因素，包括年龄、性别、营养状况、药物过敏史和过敏性疾病史，以及饮酒史和肝肾功能情况等。 根据统计数据显示，在 法国 和 冰岛 普通人群中药物性肝损伤的年发生率为13.9/10万至19.1/10万，在美国、 西班牙 和 瑞典 ，该比率均低于4.0/10万。然而，在亚洲地区， 韩国 普通人群中药物性肝损伤的发生率约为12/10万。而中国的药物性肝损伤年发生率至少为23.80/10万，高于其他国家，并且呈逐年上升的趋势。

临床分型

病因

危险因素

宿主因素

宿主因素包括遗传因素和非遗传因素。

遗传因素

DILI的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白、人类 白细胞 抗原系统（HLA）等的基因多态性，可能是DILI的重要决定因素。CYP450酶基因多态性可能与某些药物的DILI风险增加相关。HLA基因多态性与一些特定药物的DILI风险相关也被报道。最近的大型全 基因组 关联研究（GWAS）结果显示， 蛋白酪氨酸磷酸酶 非受体22型（PTPN22）基因rs2476601变异增加了多种药物的DILI风险，包括阿莫西林克拉维酸钾、特比 芬、 氯西林、氟 酸等。需提醒的是，截至2023年报道的与特定药物DILI风险增加相关的HLA或非HLA基因多态性，可能还与某些生理或其他疾病状态相关，在推广到临床应用前尚需进一步验证。

非遗传因素

年龄： 年龄并非是所有药物引起DILI的一般风险因素，但可能与特定药物有关。例如，高龄可增加 异烟肼 、阿莫西林克拉维酸钾、 呋喃妥因 等药物引起 肝损伤 的风险。

性别： 截至2023年，尚无充分证据表明女性对所有药物引起DILI的易感性更高，但女性对某些特定药物的易感性更高，如 米诺环素 和 喃妥因 诱导的 自身免疫性肝炎 （AIH）。

乙醇 （乙醇）和 妊娠 ： 截至2023年，无证据表明长期饮酒是全因DILI的风险因素，但大量饮酒可增加特定药物（如APAP、 异烟肼 、 甲氨蝶呤 和 氟烷 ）的DILI风险。由于很少用药，孕妇发生DILI整体少见， 四环素 是截至2023年已知的唯一可增加 妊娠期 DILI风险的药物。

伴随疾病： 伴随疾病增加DILI风险的整体证据有限。现有证据并不支持 糖尿病 和肥胖会增加全因DILI的易感性，但可能会增加某些特定药物的DILI风险，如 他莫昔芬 和甲氨蝶呤相关 脂肪性肝病 。

药物因素

具有潜在肝毒性风险的药物特性

剂量和亲脂性： 对固有型DILI而言， 肝损伤 的发生风险与剂量呈正相关。特异质型DILI（IDILI）传统上被认为与剂量无关。然而，一些研究结果提示，IDILI的发生可能需达到一定的剂量阈值。高 亲脂性 药物可能会增加IDILI的发生风险。高亲脂性（油水分配系数>3）和（或）高日剂量（>100 mg）的药物，即“两因素法则”（RO2），可能与IDILI风险增加有关。

活性 代谢产物 （RM）： 体内RM形成在IDILI发生中可能发挥重要作用。将RM纳入RO2的新评分模型，可更准确地预测IDILI风险和严重程度。

药物影响胆汁酸盐输出泵（BSEP）和 线粒体 功能： 同时影响 三磷酸腺苷 （ ATP ）依赖性BSEP和线粒体功能的药物诱发DILI的风险更高，如 环孢素 A、波生坦、 曲格列酮 、伊马替尼的肝毒性均与其BSEP抑制功能相关。

药物相互作用（DDI）

一些药物在联合使用时可增加肝毒性。联合用药时的 DDI 可通过诱导、抑制或 底物 竞争调节RM产生，特别是通过细胞色素P450酶系统（CYP）对某些药物的反应，从而影响个体发生IDILI的风险。联合使用CYP450酶诱导剂卡马西平或 苯妥英 时，可增加 丙戊酸 的肝毒性风险。同样， 利福平 作为一种强效CYP450酶诱导剂，与 异烟肼 联合使用时可增加抗结核治疗（ATT）时的肝毒性风险。

发病机制

药物性 肝病 的发病机制通常分为两大类，即药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，前者指摄入体内的药物和（或）其 代谢产物 对肝脏产生的直接损伤；后者的机制涉及代谢异常、 线粒体 损伤和 氧化应激 、免疫损伤、炎症应答及遗传因素。截至2018年发现CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性与药物性肝病的发生密切相关。

流行病学

临床应用的500~1000余种中西药物，可引起不同程度的 肝病 ，其中包括 药物性肝炎 、肝内胆汁淤积、 肝硬化 等，甚至引起肝脏的恶性肿瘤，严重急性药物性肝炎可引起暴发性肝衰竭。在世界范围内药物性肝损害的发病率不断上升，药物性肝炎占住院 肝病 患者的2%~5%，占成人肝病患者的10%，占暴发性肝衰竭的25%，若延误治疗，其病死率可达10%， 慢性肝炎 中的1/4~2/3属药物性肝病，其中以老年人为多见。药物性肝损害占整个药物不良反应的10%~15%。

普通人群中的发生率： DILI在普通人群中的真实发生率常难以确认。由于研究方法、研究人群、诊断标准、处方习惯等不同，截至2023年报道的各国基于普通人群的 流行病学 数据差异较大，真实发生率可能更高。 法国 和 冰岛 基于人群的 前瞻性研究 结果显示，普通人群中DILI的年发生率分别为13.9/10万和19.1/10万，而 美国 、 西班牙 和 瑞典 的年发生率均低于4.0/10万。在 亚洲 ， 韩国 普通人群中的DILI年发生率约为12/10万。 中国 估算的DILI年发生率至少为23.80/10万，高于其他国家，且呈逐年上升趋势。

住院患者中的发生率： 住院患者中的DILI发生率约为1%~6%，显著高于普通人群。此外，DILI是不明原因 肝损伤 的重要病因。因 黄疸 就诊的患者中，DILI约占 2%~10%同；因急性肝损伤住院的患者中，急性DILI约占20%。值得关注的是，DILI正成为全球 慢加急性肝衰竭 （ALF）的主要病因，其占比正在逐渐增加。在美国，约50%的ALF由 对乙酰氨基酚 （APAP）以及其他药物导致。

病理生理学

药物性肝损伤（DILI）在病理生理方面具有多样性，其特征取决于药物（或其他肝毒物）的种类，但目前还有很多情况尚不完全清楚。其损伤机制表现为：由药物与 细胞 蛋白共价结合而产生的免疫性损伤、 抑制细胞 代谢通路、阻断细胞转运泵、诱导细胞凋亡和干扰 线粒体 功能等。一般而言，年龄≥18岁、肥胖、 妊娠 、饮酒以及基因多态性等因素均增加了DILI发生的风险。

DILI可分为可预测和不可预测两种类型。可预测的DILI是指在用药后短时间内发生，其发生与药物剂量相关；而不可预测的DILI则是指在用药之后存在潜伏期，与药物剂量无关。可预测的DILI通常表现为急性发作 黄疸 和 慢加急性肝衰竭 。而不可预测的DILI则是严重 肝病 的常见原因。

临床表现

DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、 慢性肝炎 类似。急性起病的 肝细胞 损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和（或）巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛、 上腹不适 等非特异性 消化道 症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅、瘙痒等表现。进展为ALF/SALF者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、 肝性脑病 等相关表现。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征（DRESS）患者可出现发热、 皮疹 等肝外症状。

实验室和辅助检查

实验室检查

完整的肝脏生化检查和诊断阈值

ALT、AST、ALP、GGT、总 胆红素 （TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白等。 血清 ALT、AST、ALP是可反映 肝损伤 的指标，结合反映肝脏功能受损的指标如TBil、白蛋白、 凝血酶原时间 或国际标准化比值（INR），有助于判断肝损伤严重程度。诊断急性DILI时肝脏生化阈值需达到下述标准之一：①ALT≥5xULN；②ALP≥2xULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP升高）；③ALT≥3xULN同时TBil≥2xULN。未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物性肝脏生化异常。上述肝脏生化阈值标准仅适用于急性DILI的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。

排除其他病因的实验室检查

影像学检查

超声、CT或MRI是包括DILI在内各种肝脏疾病诊断或 鉴别诊断 的常用影像学检查手段。所有疑似DILI患者均应常规行腹部超声检查进行初步排查。CT/MRI或内镜超声等常规影像学检查应视患者的具体情况而定，必要时可考虑进行 磁共振胰胆管成像 （MRCP）或内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）。

组织学检查

DILI的组织学表现复杂多样，几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。根据受损的靶细胞，如肝细胞、胆管上皮细胞、肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，组织学上可呈现炎症坏死、胆汁淤积、肝细胞脂肪变和 脂肪肝症 样改变、 血管炎 和血管病变、不同程度的肝纤维化乃至 肝硬化 、 肝肿瘤 等各种急、慢性类型的病变。DILI发生时受损的靶细胞类别在很大程度上决定了其临床表型为常见的 肝细胞 损伤型、胆汁淤积型、混合型，还是以血管损伤等为表现的特殊临床表型。

诊断

诊断原则

由于缺乏特异性诊断生物标志物。DILI的诊断仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、 血清 生化、影像学、 组织学 等的 排他性 策略。根据药品不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：①药物暴露或停药与肝脏生化改变有明确、合理的时效关系；② 肝损伤 的临床和（或）病理表现（型）与可疑药物已知的肝毒性一致；③停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常；④再次用药后肝损伤再次出现；⑤排除肝损伤的其他病因和基础 肝病 的活动或复发，且无法用其他合并用药、治疗手段、原发疾病进展解释。

疑似 DILI患者的发现

完整肝脏生化指标的定期监测是及时发现疑似DILI患者的重要措施，尤其是对于服用已知具有肝毒性药物的患者，或DILI高风险人群。出现下述情况，临床上应怀疑DILI的可能性：基线肝酶正常的患者，用药后出现ALT/AST、ALP、TBil等显著升高，达到诊断急性DILI的肝脏生化阈值；有基础 肝病 基线肝酶异常的患者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍，或反映肝脏功能受损的指标显著恶化而无法用基础肝病解释；用药后出现明显 肝病 相关症状；不明原因 肝损伤 或肝病，尤其是已排除其他常见病因。

病史采集

详细、完整的包括可疑药物应用史在内的病史采集对评估因果关系，最终建立DILI诊断至关重要。准确的可疑药物暴露史、DILI事件的发生和演变以及与药物暴露或停药的时效关系、既往肝损伤或肝病史、用于排除其他肝损伤病因的 实验室检查 等 病程 信息至关重要。通常，DILI事件发生于暴露于某一特定可疑药物的6个月内，但也有例外。同时，所有疑似DILI患者，都需要采集病史信息。

鉴别诊断

鉴别诊断要点

DILI临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性 肝损伤 表型。排除其他 肝病 对建立DILI诊断有重要意义。为此，需通过细致的病史询问、症状、体征和病程特点、 病原学 检查、生 化学 异常模式、影像学乃至组织 病理学 检查等，与各型 病毒性肝炎 （特别是散发性 戊型病毒性肝炎 ）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核 变性 、 α1-抗胰蛋白酶缺乏症 、 血色病 等各类肝胆疾病鉴别。

对于应用化疗药物或 免疫抑制剂 且合并HBV或HCV标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或 肝损伤 加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化疗或免疫抑制药物所致的 肝损伤 ，抑或两者兼而有之。对正在接受ART的 艾滋病 患者，若合并HBV或HCV标志物阳性且出现 肝损伤 ，也应注意ART所致肝损伤与 肝炎病毒 复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。

此外还应排除感染、中毒、 心力衰竭 、 低血压 或休克、血管闭塞以及肺功能不全等引起的全身组织器官缺氧性损伤。需注意SOS/VOD可以腹水为首发临床表现。

与AIH等的鉴别

少数DILI患者因临床表现与经典AIH相似，可出现相关 自身抗体 阳性，临床较难与经典AIH鉴别。下列三种情况需特别注意：①在AIH基础上出现DILI；②药物诱导的AIH（DIAIH）：③ 自身免疫性肝炎 样的DILI（AL-DILI）。

AL-DILI最多见，是指 肝损伤 同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体（ANA）、 抗平滑肌抗体 （SMA）、抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）阳性，偶见 抗线粒体抗体 （AMA）阳性；往往呈慢性病程，表现为AIH样症状，但急性发作也可致肝功能衰竭，对 糖皮质激素 应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI的诊断。肝组织学检查同样也为鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段之一，AIH特征性组织学表现包括 浆细胞 浸润、 肝细胞 呈“玫瑰花环”样改变，以及 淋巴细胞 穿入（emperipolesis）现象；而汇管区中性粒细胞和 嗜酸性粒细胞 浸润及肝细胞胆汁淤积等更多见于AL-DILI。

对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，在停用可疑药物后，可考虑 糖皮质激素 治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH。

治疗

首先须停用和防止再使用导致 肝损伤 的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用 药理学 作用或 化学 结构相同或相似的药物；其次是对已存在 肝损伤 或肝衰竭病人进行对症支持治疗。

还原型谷胱甘肽 （GSH）为体内主要的 抗氧化剂 ，具有清除 自由基 、抑制胞膜脂质 过氧化 作用，可减轻肝损伤。甘草类药物除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低 血清 转氨酶 水平。多烯 磷脂 酰 胆碱 可与膜结合，起到修复、稳定、保护 生物膜 的作用。 腺苷甲硫氨酸 通过转硫基作用，促进谷胱甘肽和 半胱氨酸 的生成，从而对抗自由基所造成的 肝损伤 ；其在体内合成的 牛磺酸 与 胆酸 结合后可增加胆酸的可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。重型病人可选用N- 乙酰半胱氨酸 （NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50-150mg/（kg · d），总疗程不低于3天。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。 熊去氧胆酸 （UDCA）为内源性 亲水性 胆汁酸，可改善肝 细胞 和 胆管 细胞的分泌，并有免疫调节作用。 糖皮质激素 对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用 肝损伤 药物后生化指标改善不明显或继续恶化的病人，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。

对肝衰竭的重症病人治疗包括：对症支持治疗、清除毒性药物（人工肝治疗）、防治并发症及必要时进行肝移植。

预后

多数病人及时停药后预后良好，肝损伤严重者预后较差。 如有大片状或弥漫性 肝细胞 坏死，则预后较差，可发生肝衰竭或合并肾功能损害，病死率较高。慢性药物性 肝病 由于临床表现隐匿，大多无法及时诊断，常进展为 肝硬化 ，预后大多较差。 据报道，不同类型药物性 肝病 的病死率有差异，肝 细胞 型约12.7%、胆汁淤积型约7.8%、混合型约2.4%。

预防

药物性肝病是一种医源性疾病，应提高警惕，预防其发生，尽量把药物性肝病的发生率降到最低，一般应注意以下几点。

1、了解有无药物性肝病的易患因素，如患者的年龄、性别、营养状况、有无药物过敏史及过敏性疾病，有无饮酒史、肝肾功能情况等。

2、有药物过敏史或 过敏体质 者、肝肾功能障碍者、新生儿及营养障碍者应注意药物的选择和剂量。

3、用药期间 血清 转氨酶 、 胆红素 ， 碱性磷酸酶 等指标和肝脏影像学检查应该作为常规检查项目定期复查，以便及时发现药物性肝损害。

4、加强对新药治疗时不良反应的监测。

5、尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物。

6、尽量避免同类药物的重复使用。

7、一旦出现肝功能异常，应立即停药，并避免再次使用相同或 化学 结构相似的药物。

历史

1966 年，博伊德（Boyd ）和贝雷斯基（ Bereczky ）以及戴维森（ Davidson ）和 伊斯特姆（Eastham） 发表了乙酰氨基酚（APAP ）具有肝毒性的第一份报告。Boyd和Bereczky发现，急性剂量的APAP会产生肝毒性。戴维森和伊斯特姆报告了两个在过量服用后出现肝毒性的人。两人都在服药过量后的第三天死亡。对他们的肝脏切片进行 显微镜 检查，发现暴发性 肝坏死 。坏死主要发生在小叶中心区，但通过中区延伸到门静脉周围区。高 倍数 检查显示细胞 嗜酸性粒细胞 变性，伴有小叶中心区域内核物质的脓疱病。在门静脉束周围的更多外周细胞中观察到空泡化和早期退行性变化。在这两种病例中也都发生了轻度的多形核 白细胞 浸润。这些特征提示小叶中心型急性暴发性 肝坏死 。

1985年，法国巴黎罗素优克福制药公司的药物警戒部门开发了一种用于分析药物与 肝损伤 因果关系的 定性评估 量表（CAM）。该量表主要侧重于评估患者的发病时间和临床特征，而缺乏器官特异性和量化特性。1989年，应国际医学科学组织理事会（CIOMS）的要求和倡导，在法国巴黎罗素优克福制药公司的（CAM）基础上举行了一次国际性共识会议。会议将CAM的定性评估部分重新制定，专门针对药物诱发的肝损伤，形成了一种特定肝脏特异性的定性量表，即CIOMS量表。

2015年10月16日，拉米迪 WB 奥拉尼扬（Lamidi W B Olaniyan）等在拉米夫定诱发的 肝损伤 （Lamivudine-Induced Liver Injury）中指出拉米夫定是一种用于治疗 人类免疫缺陷病毒 （HIV）感染和 乙型肝炎病毒 （HBV）感染的药物。但高剂量（≥ 100 mg/kg）的拉米夫定在长期给药时具有潜在的肝毒性。

2022年，Hayashi等人在Hepatology杂志上发布了一篇名为“用于DILI诊断的改良电子版RUCAM量表”的论文。他们正式命名这一新的量表为“改良电子化因果关系评估量表（RECAM）”，该量表分为5个部分：用药开始至 肝损伤 发作天数和停药至肝损伤发作天数、去激发（Dechallenge）或去除药物（washout）后的肝脏生化指标恢复情况、支持药物肝毒性的文献、竞争性诊断的排除以及附加数据。

机构与组织

欧洲肝脏研究协会（EASL）

欧洲 肝脏研究协会（EASL）成立于1966年，是一个由欧洲各国的肝脏专业人士组成的组织，拥有超过4000名成员。该协会的使命是通过提供最新的科学知识和临床实践准则，促进肝脏健康致力于通过促进肝脏研究、教育和病患护理来改善肝脏疾病的预防和治疗。该协会设立执行委员会和科学委员会，每两年选举一次。协会主要组织一系列国际会议和研讨会，以推动肝脏研究领域的交流和合作。此外，该协会还发起和支持肝脏研究项目，并提供肝脏相关的教育培训和指南。