自身免疫性肝炎（autoimmune 肝炎 ，AIH）是由机体对肝 细胞 产生 自身抗体 及T细胞介导的自身免疫应答所致的疾病 。
根据自身抗体可进一步分为Ⅰ型和Ⅱ型自身免疫性肝炎 。大部分AIH病人起病缓慢，轻者甚至无症状，病变活动时有乏力、腹胀、食欲缺乏、瘙痒、 黄疸 等症状。早期肝大伴压痛，常有 脾大 、 蜘蛛痣 等。约25%病人可有急性发作过程 。
在欧洲国家，自身免疫性肝炎的时点患病率 约为10/10万人～25/10万人 。自身免疫性肝炎在女性多发，男女比例为1:4，好发于30~50岁 。临床特点包括 血清 氨基 转移酶 水平升高、高 免疫球蛋白 G血症、血清 自身抗体 阳性，肝 组织学 上存在中重度界面性肝炎等 。
早期诊断和恰当治疗可显著改善AIH患者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担 。自身免疫性肝炎的诊断主要是基于临床表现，血清 氨基 转移酶、自身抗体、γ-球蛋白等实验室检查和肝组织学特征性表现，并排除其他 肝病 病因 ，具体需要与 丙型肝炎 病毒感染、 药物性肝损伤 、Wilson病等进行鉴别 。
多数AIH患者对 硫唑嘌呤 等免疫抑制治疗有应答，对 免疫抑制剂 无效者，可试用 环孢素 、 他克莫司 等治疗 。对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性 肝硬化 ，可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访 。
自身免疫性肝炎预后差异较大，在获得生化指标缓解后一般预后较好 ，初诊时是否有肝硬化、治疗有无应答及治疗后是否反复发作，是影响长期预后的主要因素 。
原发性自身免疫性肝炎在1950年开始被人们认识，20世纪60年代，Whittingham等对 慢性活动性肝炎 和 红斑狼疮 进行区分，自身免疫性肝炎的概念正式被提出 。1992年国际自身免疫性肝炎小组会议中提出以“自身免疫性肝炎”取代原先的“自身免疫性肝病”和“自身免疫活动性 慢性肝炎 ”。
分型
自身免疫性肝炎可根据 自身抗体 进一步分型 。
Ⅰ型自身免疫性肝炎
Ⅰ型是最常见的类型，血清抗核抗体（ANA，靶抗原为 着丝粒 ，52kDa SSA/Ro，组蛋白， 核糖核蛋白 ）和 抗平滑肌抗体 （ASMA，靶抗原为 肌动蛋白 、 微管蛋白 、中间丝），或抗可溶性肝抗原／肝胰抗原抗体（抗SLA/LP）阳性 。
Ⅱ型自身免疫性肝炎
Ⅱ型主要发生于儿童，肝肾微粒体抗体（LKM，靶抗原为 细胞色素 单氧化酶P450IID6)和（或）抗 肝细胞 溶质 抗原 1型（抗LC-1）阳性 。
病因及发病机制
在自身免疫性肝炎发病机制中主要的自身抗原为去 唾液酸 糖蛋白受体（ASGP-R）和微粒体细胞色素P450ⅡD6。自身反应性T 细胞 及其抗原提呈细胞是AIH发病的另一必要条件。补体系统和趋化因子也参与了自身免疫性肝炎的 体液免疫 损伤机制 。
机体对自身 组织蛋白 失去耐受产生 自身抗体 及（或）自身致敏 淋巴细胞 ，攻击自身靶抗原细胞和组织，发生病理改变和功能障碍。最为接受的假说是外源性抗原和自身抗原之间的分子模拟，导致自身耐受的破坏和多种 血管免疫母细胞性淋巴结病 出现在同一个体 。
遗传易感性
主要与人类 免疫细胞 抗原（HLA)Ⅰ类分子及Ⅱ类分子有关。其中HLA DR3(DRB1*0301）及DR4(DQB1*0401）是I型自身免疫性肝炎的危险因子，而Ⅱ型AIH可能与DR7有关 。
环境促发因素及抗原交叉反应
一些因素如感染（麻疹病毒、 肝炎病毒 和EB病毒感染等）、药物和毒素、交叉抗原等可能诱导 自身抗体 的产生和打破自身耐受，发生针对肝的自身免疫反应 。
免疫功能异常
从 体液免疫 角度，自身免疫性肝炎患者可能具有抑制性T 细胞 功能缺陷，不能正常抑制对自身抗原有反应性的B细胞，后者产生针对自身抗原的自身抗体，进一步可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒（ADCC）作用破坏自身细胞 。
从细胞免疫角度，自身免疫性肝炎发生时HLA分子、细胞 黏附 分子及 淋巴细胞 功能相关抗原异常表达， 细胞因子 失衡，T细胞打破耐受而识别自身抗原，导致效应T细胞与靶细胞结合复合体的形成和细胞溶解，引起 肝损伤 和坏死 。
流行病学
自身免疫性肝炎可以在任何年龄和种族人群中发病 。
欧洲 与 亚洲 人群中患者以女性居多，发病率和疾病状态存在种族差异。在欧洲国家，自身免疫性肝炎的时点患病率约为10/10万人～25/10万人。 新西兰 一项 前瞻性研究 显示2008年至2010年期间自身免疫性肝炎的发病率为1.37/10万人，而在2014年至2016年期间增长到2.39/10万人。 日本 的2次 流行病学 调查发现2004年AIH的时点患病率为8.7/10万人，2016年时点患病率已经增长至23.9/10万人 。
自身免疫性肝炎患者性别比例也发生了明显变化。在日本，男女比例由1∶6.9（2004年）增长为1∶4.3（2016年）。来自其他研究中自身免疫性肝炎患者的男女比例由1:9～1∶10增长到1∶4～1∶7。中国开展的一项包含1020例自身免疫性肝炎患者的单中心回顾性观察研究显示，自身免疫性肝炎患者的峰值年龄为55（6～82）岁，在20岁有小的波峰，男女比例为1∶5 。
病理生理学
自身免疫性肝炎的特征性肝 组织学 表现包括：①界面性肝炎：汇管区和小叶间隔周围 肝细胞 呈碎片样坏死，伴 淋巴细胞 、 浆细胞 为主的炎性细胞浸润，也可出现汇管区-汇管区、小叶中央-汇管区的桥样坏死；② 淋巴 浆细胞浸润：主要见于门管区和界面处，也可出现在小叶内；③肝细胞玫瑰花瓣样改变：指数个水样 变性 的肝细胞形成的假腺样结构，中心有时可见扩张的毛细 胆管 ，形似玫瑰花环，一般见于界面炎周围；④淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等 。
肝细胞的持续坏死刺激 胶原蛋白 结缔组织 的增生及肝细胞再生结节的形成，可表现为进展性 纤维化 、 肝硬化 。
在肝损害的各个阶段，肝内胆管及毛细 胆管损伤 、扭曲、受压都可造成胆汁排泄障碍，继而出现胆汁淤积的 病理学 特征 。
以上形态学表现都非自身免疫性肝炎所特有，慢性病毒性肝炎、 药物性肝炎 都可出现这些征象 。
临床表现
发病特点
发病常隐匿性，患者可无症状，或诉说某些症状体征波动长达数月或2年以上。自身免疫性肝炎也可急性、亚急性甚至暴发性发作，临床上很难与急性 病毒性肝炎 相区别。急性发病的患者大多先前已有慢性 肝损伤 过程 。
症状
最常见的主诉是极度疲乏、 嗜睡 ，其他症状可有厌食、体重减轻、右上腹不适或疼痛、 瘙痒症 、关节肌肉疼痛、发热等。10％的患者无任何症状 。
自体免疫性疾病 肝炎常伴有肝外免疫性疾病，一些患者以 关节炎 的关节疼痛、 色素脱失 、自身免疫性 甲状腺疾病 、 胰岛素 依赖性 糖尿病 就诊，在治疗其他疾病时出现 肝病 的症状或体征，或发现肝功能异常 。
体征
常有显性 黄疸 ，可有肝大、 脾大 、 蜘蛛痣 、腹水、周围水肿、 呕血 及 柏油便 。8％患者以呕血或（和） 便血 就诊。30％患者就诊时已有 肝硬化 。
检查诊断
诊断原则
自身免疫性肝炎的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝 组织学 特征性表现，并排除其他肝病病因 。
诊断标准
依据的AIH诊断积分系统（见表1），有助于诊断。少数自身免疫性肝炎病人 自身抗体 阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体。与慢性隐源性 肝病 的区别是后者对 糖皮质激素 治疗无效。自身免疫性肝炎可与其他自身免疫性肝病如PBC、 原发性硬化性胆管炎 等并存，称为 重叠综合征 。
注：≥6分：AIH可能；≥7分：确诊AIH
检查项目
实验室检查
血清 氨基 转移酶 水平升高、自身抗体阳性、 免疫球蛋白 G和/或γ-球蛋白水平升高是AIH的重要实验室特征 。
血清生物化学指标
AIH的典型血清 生物化学 指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，而血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨 转移酶（GGT）水平基本正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清总 胆红素 （TBil）水平可显著升高 。
自身抗体与分型
大多数AIH患者 血清 中存在一种或多种高 滴度 的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性 。
AIH可根据自身抗体的不同分为两型：抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）和/或 抗平滑肌抗体 （antismooth muscle antibodies，ASMA）阳性者为1型AIH，约占AIH病例的90%；抗肝肾微粒体抗体1型（antiliver 肾脏 microsome-1，抗LKM-1）和/或抗 肝细胞 溶质 抗原1型（antiliver cytosol-1，抗 LC-1）阳性者为2型AIH 。
ASMA的主要靶抗原是 微丝 中的 肌动蛋白 ，后者又可分为G肌动蛋白和F肌动蛋白。高 滴度 抗F肌动蛋白诊断AIH的特异度较高。抗LKM-1的靶抗原为 细胞色素 P450 2D6。在成人AIH患者中，抗LKM-1对AIH的敏感度较低（1%），而在儿童AIH患者中敏感度较高（13%～38%）。约10%的2型AIH患者中抗LC-1是唯一可检测到的 自身抗体 ，且抗LC-1与AIH的疾病活动度和进展有关。抗可溶性肝抗原抗体（antisoluble liver 抗原 ，抗SLA）诊断AIH时特异性较高，并具有一定预后预测价值，但中国AIH患者中仅2.5%呈SLA阳性 。
血清免疫球蛋白
IgG和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常 。
肝组织学检查
界面型 肝炎 、汇管区和小叶 淋巴 浆细胞 浸润、 肝细胞 玫瑰样花环以及 淋巴细胞 对肝细胞的穿透现象，被认为是典型的AIH组织学改变。严重时可有桥接坏死、多小叶坏死或融合性坏死。汇管区炎症一般不侵犯 胆管 系统，无脂肪 变性 及肉芽肿 。
鉴别诊断
丙肝病毒感染
丙肝病毒感染者 血清 ANA可低 滴度 阳性或LKM-1阳性，IgG水平轻度升高；抗-HCV抗体和HCV 核糖核酸 阳性。 病理学 表现可见肝细胞脂肪变性、淋巴滤泡形成、肉芽肿形成 。
药物性肝损伤
药物性肝损伤患者药物史明确，停用药物后好转，可以与自身免疫性肝炎初步鉴别。且药物性肝损伤患者血清 氨基 转移酶 水平升高和/或胆汁淤积表现汇管区中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润、 肝细胞 大泡脂肪 变性 、肝细胞胆汁淤积， 纤维化 程度一般较轻 。
代谢相关性脂肪性肝病
1/3代谢相关性 脂肪性肝病 患者的实验室检查可见 血清 ANA可低 滴度 阳性，血清氨基转移酶轻度升高， 胰岛素 抵抗，基于此可以进行初步鉴别。 病理学 表现上，代谢相关性脂肪性肝病患者肝细胞呈大泡脂肪变性、肝窦纤维化、汇管区炎症较轻 。
Wilson病
Wilson病即肝豆状核变性，是以铜代谢障碍为特征的 常染色体 阴性遗传病 。Wilson病患者有明确的遗传病史；实验室检查可见血清ANA可阳性， 铜蓝蛋白 低，24h尿铜升高；体格检查可见角膜色素环（K-F环）阳性；病理学检查见 肝细胞 脂肪 变性 、空泡状核形成、汇管区炎症，可伴界面炎，可有大量铜沉着。根据以上病史及检查可以进行鉴别诊断 。
治疗
一般治疗
AIH患者在活动期要求卧床休息、限制体力活动，禁酒，忌用对肝脏有损害的药物，进食富含 维生素 饮食。出现肝功能失代偿期表现可对症治疗 。
免疫抑制治疗
多数AIH对免疫抑制治疗有应答 。
治疗指征
（1）绝对指征：① 血清 转氨酶 至少10倍于正常上限甚至重症（伴出凝血异常，INR>1.5）；②血清转氨酶至少3倍于正常，而γ-球蛋白至少1.5倍于正常；③病理 组织学 检查示桥样坏死，或多小叶坏死，界面性肝炎（重度、融合） 。
（2）相对指征：乏力、关节痛、 黄疸 症状明显；血清转氨酶和／或γ-球蛋白增高水平低于绝对指征；界面性肝炎（轻、中度） 。
（3）无指征：无活动性 肝硬化 ，既往对泼尼松和／或 硫唑嘌呤 不耐受，已有共存疾病 。
治疗方案
成人治疗方案主要包络联合疗法和单独疗法两种 ：
联合疗法
优先推荐泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：泼尼松起始30~40mg/d，4周内逐渐减至10~15mg/d；硫唑嘌呤50mg/d或1~1.5mg/( 千克 d) 。
联合疗法特别适用于下述自身免疫性肝炎病人：绝经后妇女、 骨质疏松症 、 脆性 糖尿病 、肥胖、 痤疮 、情绪不稳及 高血压 病人 。
单独疗法
大剂量泼尼松单独疗法：起始40~60mg/d，4周内逐渐减至15~20mg/d 。
单独疗法适用于合并 血细胞 减少、 巯基 嘌呤 甲基 转移酶 缺乏、 妊娠 、恶性肿瘤的AIH病人。非 肝硬化 的AIH病人也可以选用布地奈德替代泼尼松（起始剂量3mg，每天3次，后减为每天2次维持） 。
疗程
治疗应强调个体化处理。疗程一般应维持3年以上，或获得生化指标缓解后至少2年以上。2次以上复发者，以最小剂量长期维持治疗 。
短程治疗（＜6个月）应持续进行直到疾病缓解,或确定治疗失败、出现严重药物不良反应。联合治疗可显著减少泼尼松（龙）剂量及其不良反应。也可在使用泼尼松（龙）2周出现显著 生物化学 应答后再加用 硫唑嘌呤 。
约65%的患者治疗后症状缓解，肝功能恢复正常（ 血清 转氨酶 水平正常或小于正常2倍）， 组织学 上没有活动性 肝炎 证据（肝组织正常，或少量炎症及没有界面性肝炎）。应经肝 活检 证实有组织学改善再逐渐停药（停药间期应不短于6周），而过早中断治疗是复发的常见原因。停药期内应每3周进行血清AST、 胆红素 、γ-球蛋白的检查，治疗结束后也应经常（至少每3个月进行1次）复查以监测复发 。
其他替代药物治疗
对免疫抑制剂无效者，可试用 环孢素 、 他克莫司 等治疗 。第二代皮质激素布地奈德可替代泼尼松（龙）作为AIH的一线治疗方案，可减轻 糖皮质激素 相关不良反应，但不推荐用于传统激素无应答的病例，也不宜应用于 肝硬化 患者。可试用于AIH治疗的二线药物有麦考酚 (MMF，每日1.5-2g或联合 泼尼松龙 每日0.5-1mg/kg)、 钙调神经磷酸酶 抑制剂如环孢素A[2-5mg/(kg·d)]、他克莫司(FK506，3mg，2次/d)，细胞保护性药物多聚不饱和磷脂酰胆碱、 熊去氧胆酸 等，其中MMF是标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂 。
AIH特殊类型的处理
急性重症AIH和急性肝衰竭
急性重症AIH患者尽早使用 甲泼尼龙 （龙）（40～60mg/d）试验性治疗， 糖皮质激素 治疗1～2周内实验室检查无改善或临床症状恶化者，建议进行肝移植评估。AIH相关 急性肝衰竭 患者建议直接进行肝移植评估 。
药物性自身免疫性肝损伤
肝 组织学 检查对鉴别 药物性肝损伤 和AIH具有重要作用。应立即停用可疑药物，病情较重者可短期（3～6个月）使用泼尼松（龙）治疗。若停用糖皮质激素后患者肝生化指标再次升高则支持AIH诊断，需进行标准化治疗 。
AIH合并病毒性肝病
在进行免疫抑制治疗前筛查患者的HBsAg和抗-HBc抗体以及 血清 HBV 脱氧核糖核酸 ，以评估HBV再激活风险以及启动抗病毒治疗的必要性。 慢性乙型肝炎 患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活动者需注意排除AIH可能 。
妊娠期AIH
在AIH患者 妊娠 过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（5～10mg/d）和（或） 硫唑嘌呤 （25～50mg/d）维持治疗，而在 妊娠期 间应避免使用 吗替麦考酚酯 。 分娩 后6个月内需注意预防AIH复燃 。
儿童AIH
儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（龙）1 mg· kg －1 ·d －1 （最大剂量不超过40mg/d）和硫唑嘌呤0.5～1.0mg·kg －1 ·d －1 （最大剂量不超过50mg/d）联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案 。
肝移植治疗
终末期肝病模型（MELD评分）>16、急性失代偿、症状难以控制、治疗不耐受或检测到 肝癌 的患者可考虑肝移植。在同种肝移植后至少17％的受体AIH可能复发，主要发生于免疫抑制不充分或HLA DR3与供体不匹配的患者，移植后复发患者可通过调整 免疫抑制剂 的方案来控制 。
预后
自身免疫性肝炎预后差异较大，在获得生化指标缓解后一般预后较好，10年总体生存率约为80%～93% ，生存期接近同龄普通人群 。初诊时是否有 肝硬化 、治疗有无应答及治疗后是否反复发作，是影响长期预后的主要因素 。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生在1%～9%的AIH相关 肝硬化 患者，年发病率为1.1%～1.9%。HCC危险因素是肝硬化≥10年、门静脉高压、持续性炎症、反复复发和免疫抑制治疗≥3年。一项系统评价及荟萃分析显示，AIH患者中HCC合并发生率为3.06/1000人年，而AIH相关肝硬化患者中HCC的合并发生率为10.07/1000人年。AIH 肝硬化 患者需要密切监测HCC的发生 。
历史
肝炎 引起的高蛋白血症和特发性复发性 黄疸 初次于20世纪40年代被提出，但是原发性自身免疫性肝炎直到1950年才被人们认识，当时Waldenstrom认为年轻女性可以出现 肝硬化 、肝脏 浆细胞 浸润及高γ-球蛋白血症。1955年， 红斑狼疮 （SLE） 细胞 现象及抗核抗体的发现使Mackay等提出了狼疮性肝炎的概念 。
20世纪60年代，部分病人中免疫 血清 发现其结果与以上观点不同。Page等证实采用 嘌呤 （6-巯基嘌呤）治疗可以改善病人的临床表现，也可以降低高γ-球蛋白血症，Whittingham等对 慢性活动性肝炎 和系统性红斑狼疮进行区分，随后提出了自身免疫性肝炎的概念 。
1973年，Rizzetto等提出慢性活动性肝炎病人肾小管上皮细胞和 肝细胞 微粒体部分发生 自身抗体 反应。1987年，第一次正式对自身免疫性肝炎进行分类。同年，Manns等发现常规自身抗体 血清 反应阴性的病人中抗可溶性肝抗原（SLA)／抗肝胰抗原（LP）的阳性率大约为30%,所以建议将AIH分为3类 。
1992年国际自身免疫性肝炎小组会议中提出以"自身免疫性肝炎"取代原先的"自身免疫性肝病"和"自身免疫活动性 慢性肝炎 "，并不再把临床6个月的 病程 作为AIH诊断的必需条件，还把小叶性肝炎亦归入AIH的肝 组织学 病变中。诊断AIH除了肝组织要有汇管周围炎、高丙种球蛋白血症和 自身抗体 外，还需除外病毒标志物（包括 巨细胞病毒 和EB病毒）、过量饮酒（男性35g/d以上，女性25g/d以上）、应用肝毒性药物和血制品、胆道疾病、肝肉芽肿、铁质或铜沉积等。 血清 ANA、SMA或LKM-1 滴度 ＞1:80，血清总球蛋白或丙种球蛋白浓度大于正常上限的1.5倍等都有利于AIH的诊断 。
中国于2015年修订了《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》，共识指出AIH是一种由针对 肝细胞 的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清 自身抗体 阳性、高免疫球蛋白G(immunoglobulinG,lgG）和（或）γ-球蛋白血症、肝 组织学 上存在界面性肝炎等为特点，如不治疗常可导致 肝硬化 、肝衰竭 。并于2021年再次修订《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》 。