单纯疱疹(herpes simplex）由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus ，HSV)Ⅰ型（HSV-1)或Ⅱ型(HSV-2)引起，临床以簇集性小 水疱 为特征，好发于皮肤黏膜交界处，有 自限性疾病 ，易复发。HSV-1主要引起生殖器以外的皮肤黏膜及脑部感染。HSV-2主要引起生殖器部位的皮肤黏膜及新生儿的感染 。
单纯 疱疹 病毒经口- 呼吸道 传播，也可通过皮肤、黏膜、 眼角膜 等疱疹病灶处传染 。
临床上单纯 疱疹病毒科 感染可分为原发性感染与复发性感染两型。原发性单纯疱疹发生在未感染过单纯疱疹病毒，血清反应阴性的初次感染患者，常常为亚临床感染，约90%的人可不出现临床症状，只有少数病人可发生倦怠、发热等全身症状。皮肤、黏膜上发生一处或多处 水疱 ，如出现临床表现，皮肤损害常比复发性感染严重；生殖器部位原发性感染的症状比口腔感染重。原发性单纯疱疹病毒感染后，不管是有症状的感染，还是潜伏感染，以后一生中可无任何临床表现。但在一些诱发因素刺激下，单纯疱疹可复发，且在同一区域有多次复发的倾向，称为 复发性单纯疱疹 ，其发生率在口腔疱疹中为30%-50% ， 生殖器疱疹 感染的复发率更高，其中生殖器HSV-Il感染复发率高达95% , HSV-I感染复发率为50%左右 。
根据簇集性 水疱 、好发于皮肤黏膜交界处及易复发等特点，可作出诊断 。治疗原则为缩短 病程 、防止继发细菌感染和全身播散、减少复发和传播机会 。 核苷类 抗病毒药物是抗单纯疱疹病毒最有效的药物，主要有 阿昔洛韦 、 伐昔洛韦 、 泛昔洛韦 等 。单纯疱疹预后一般良好。但有极少数播散性感染的患者或幼儿可引起 中枢神经系统 和内脏的感染 。
2016年，估计有4.915亿人感染单纯疱疹病毒2型，相当于世界15-49岁人口的13.2%。受感染人数在非洲区域最高，其次是西 太平洋 区域、东南亚区域和 美洲 区域。估计有3.752亿人感染单纯疱疹病毒1型，相当于全球0-49岁人群的流行率为66.6%。东南亚区域口腔感染单纯疱疹病毒1型人数最多，其次是西太平洋区域 。
病因和发病机制
HSV属于 疱疹病毒 科 、a疱疹病毒 亚科 、单纯病毒属的 双链 DNA 病毒。病毒颗粒呈球形，直径为120~150nm，核 衣壳 为二十面立体对称，核衣壳周围有一层被膜，最 外层 是包膜，含有病毒编码的糖蛋白，具有嗜 神经组织 特性。病毒 基因组 脱氧核糖核酸 长约152kb。病毒在 细胞核 内复制和装配，通过 核膜 出芽，由胞吐或细胞溶解方式释放病毒，病毒可通过细胞间桥直接扩散，感染细胞同邻近未感染的细胞融合，形成多核巨细胞。HSV可在 神经元 细胞 建立潜伏感染，经常复发 。人类是 疱疹病毒 的唯一 宿主 ，病毒离开人体不能生存。HSV对热和干燥较敏感，在 50℃湿热环境下或90℃干燥环境下30分钟即可灭活。对 紫外线 、X线、碘、过氧 氯酸 、甲醛、 乙醚 等较敏感。但对 乙醇 、 氯仿 、酚的敏感性差 。
HSV有两种 血清型 ，HSV-1和 HSV-2， 基因组 同源 序列约为50%，HSV包膜糖蛋白G（gG）为型特异性抗原，分为gG-1和gG-2，通过序列分析或限制性内切酶谱分析可区分HSV-1和 HSV-2 。
病毒侵入皮肤黏膜后，可先在局部增殖，形成初发感染，然后沿 神经末梢 上行至支配皮损区域的 神经节 内长期潜伏，当受到某种诱因（如发热、受凉、曝晒、劳累、机械刺激等）的影响，处于潜伏状态的病毒可被激活并沿神经轴索移行至神经末梢分布的上皮，形成 疱疹 复发。HSV-1 和 HSV-2感染后可形成部分交叉免疫，但血液中存在的特异性抗体不能阻止复发 。
病理表现
原发性单纯疱疹与复发性者的病理变化相同。表皮 细胞 发生水肿、气球样 变性 、网状变性和凝固性坏死，表皮棘细胞内、细胞间水肿，导致表皮内厚壁 水疱 的形成，由于气球样变性比较明显，且多发生于疱底部，故水疱常为单房性，在水疱的上部及周围可见网状变性，早期表皮内、后期真皮中有中性粒细胞浸润。特征性的改变为气球样变性细胞的胞核中、且在同一切片中，常可见到不同阶段的 细胞核 内病毒 包涵体 ，此包涵体早期呈嗜碱性,，Feulgen反应阳性，但后期则变为嗜酸性，Feulgen反应阴性。另外在感染的表皮及角膜上皮中，几乎都可发现2~15个核甚至更多核的多核巨细胞。陈旧的 水疱 内可见有红细胞及中性粒细胞。真皮 乳头层 有轻度水肿，有数量不等的中性粒细胞浸润，在反应严重时，真皮有严重的 血管炎 ，表现在血管壁内及其周围有纤维蛋白样物质沉淀及致密的中性粒细胞为主的炎性浸润，此外，可有红细胞外渗，中性粒细胞的 核碎裂 ，偶尔有纤维蛋白样 血栓形成 而致坏死。超微结构观察可确定 细胞核 内病毒颗粒，并区分HSV-I和 HSV-II 。
传播机制
传染源
单纯疱疹病毒的活动感染患者与无症状的病毒携带者，他们的唾液、粪便中皆有病毒存在 。
传播途径
单纯 疱疹 病毒经口- 呼吸道 传播，也可通过皮肤、黏膜、 眼角膜 等疱疹病灶处传染 。HSV-1 原发感染 多发生在5 岁以下幼儿，通过接吻或其他生活密切接触感染；HSV-2 型 原发感染 主要发生在成人，通过密切性接触传播 。
分型及临床表现
单纯疱疹可分为原发性单纯疱疹(primary herpes simplex〉和 复发性单纯疱疹 (recunrentherpes simplex）两型 。
原发性单纯疱疹
系HSV的初次感染，潜伏期为2~12天，好发于口、咽和唇部，以及 阴茎 、 阴唇 、 阴道 和宫颈等部位。皮损以红斑基础上簇集性小 水疱 为特征。黏膜部位的水疱很快破溃，形成黄灰色斑片或 溃疡 ；皮肤的水疱可发展为簇集的水疱，破溃后糜烂、渗液，1~2周后结痂而愈。自觉症状明显，仅10%的患者可有倦怠、发热等症状。 病程 约2周，可自愈。临床常见以下类型 。
疱疹性龈口炎（herpes gingivostomatis）
最常见，主要由HSV-1引起。多见于1~5岁或 营养不良 的婴幼儿。初起可有高热、倦怠、咽喉疼痛及区域 淋巴结肿痛 。在口颊、舌及咽部迅速出现簇集性小 水疱 ，很快破溃形成浅溃疡，上覆淡黄色伪膜，疼痛明显，可影响进食；唇红口 周也 常出现水疱。3~5天热退后，皮损逐渐愈合，整个病程1~2周。少数患者可出现 疱疹 性 脑炎 。
接种性疱疹（incubation herpes）
潜伏期为5~7天。皮损限于接种部位，起初为硬性 丘疹 ，而后形成簇集性 水疱 ，局部 淋巴结肿大 ，全身症状轻微。发生于手指者，可表现为疱疹性 甲沟炎 ，水疱位置较深、疼痛，称为疱疹性 （herpetic whitlow） 。
卡波西水痘样疹 (Kaposi's varicellifom eruption)
又名 疱疹 性 湿疹 (eczema hepeticum)，发生于有湿疹或特应性 皮炎 的婴幼儿，多由HSV-1引起。皮损为原有湿疹或 皮炎 的部位突然出现红肿和散发或密集的脐凹状 水痘 或 脓疱 ，可成批出现，常融合成片，破溃及结痂；严重者可在1周内泛发全身，伴高热、恶心、呕吐等全身症状，可导致脱水，并发 肺炎 、 脑炎 者可危及生命 。
新生儿单纯疱疹(neonatal herpes simplex)
系新生儿经产道被HSV(多为HSV-2)感染引起。生后4~6天起病。表现为皮肤(尤其头皮)、口腔黏膜、眼结膜出现 疱疹 、糜烂；严重者可有发热、 呼吸困难 、 黄疸 、肝脾大、发 等，发生脑炎、 脊髓 膜炎者可导致死亡，幸存者常有后遗症。本病可分为皮肤黏膜局限型、 中枢神经系统 型和播散型，后两者病情凶险，死亡率高。
先天性HSV感染是TORCH综合征的一部分，临床罕见，皮损为广泛的大疱，伴有严重 红皮病 和渗出，常导致 体液 丢失。有报道婴儿死亡率高达57% 。
复发性单纯疱疹
系 原发感染 消退后，在诱发因素的作用下，于同一部位反复发作的 疱疹 。主要由HSV-1引起。多见于成人。好发于口周、唇红、鼻孔、眼等皮肤黏膜交界处。初起局部有灼痒、瘙痒或紧张感，而后出现簇集性 水疱 ，疱壁薄、疱液清，基底微红，疱破形成糜烂，数日后干涸结痂。 病程 1~2周，可自愈，愈后遗留暂时性色素沉着。如累及眼部，可引起树枝状 角膜炎 ，愈后可造成角膜薄 ，影响视力。免疫受抑制的患者可以出现 HSV播散性感染。 疱疹 样 湿疹 也可复发，但表现多不太严重，病程也较原发性单纯疱疹者短。在 女性外生殖器 复发者，通常称为 生殖器疱疹 (genitalherpes)，多由HSV-2引起，属于性传播疾病 。
诊断
根据簇集性水疱 、好发于皮肤黏膜交界处及易复发等特点，可作出诊断 。实验室检查有助于诊断、分型和进行 流行病学 调查 。
实验室检查
鉴别诊断
带状疱疹
是由水痘- 带状疱疹 病毒引起。带状疱疹发疹前可有乏力、发热、食欲缺乏等全身症状，患处皮肤可有灼热或灼痛，触之有明显的痛觉敏感。皮损好发部位依次为肋间神经、 脑神经 和腰 神经支配区域，常先出现红斑，很快出现粟粒至黄豆大 丘疹 ，簇状分布而不融合，继之迅速变为 水疱 ，疱壁紧张发亮，疱液澄清，外周绕以红晕，各簇水疱群间皮肤正常。皮损沿某一周围神经呈带状排列，多发生在身体的一侧,一般不超过正中线。 神经痛 为本病特征之一，可在发病前或伴随皮损出现,老年患者较重。 病程 一般2-3周，老年人3-4周，水疱干涸、结痂脱落后留有暂时性淡红斑或色素沉着。 带状疱疹 的皮损表现多种多样，与患者抵抗力差异有关，有顿挫型（仅出现红斑、 丘疹 而不发生 水疱 即消退）、大疱型、出 血型 、坏疽型等 。
手足口病
因感染 柯萨奇病毒 A16等 肠病毒属 所引起的皮肤黏膜病，但口腔损害比皮肤重。前驱症状有发热、困倦与局部 淋巴结肿大 ；然后在口腔黏膜、 手掌 、足底出现散在 水痘 、 丘疹 与 斑疹 ，数量不等。斑疹周围有红晕，无明显压痛，中央为小 水疱 ，皮肤的水疱数日后干燥结痂；口腔损害广泛分布于唇、颊、舌、腭等处，初起时多为小水疱，很快破溃成为糜烂或 溃疡 ，5-10日后愈合 。
多形红斑
是累及皮肤和黏膜，以靶形或虹膜状红斑为典型皮损的急性炎症性皮肤黏膜病。诱发因素包括感染、药物的应用等，但也有些找不到明显诱因。黏膜充血水肿，有时可见红斑及 水疱 。疱很快破溃，故最常见的病变为大面积糜烂。糜烂表面有大量渗出物形成厚的假膜。病损易出血，在唇部常形成较厚的黑紫色血痂。皮损常对称分布于手背、足背、 前臂 ，损害为红斑、 丘疹 、 水疱 、大疱或血疱等。典型皮损为靶形红斑,呈圆形或卵圆形，可向周围扩展，中央为暗紫红色，衬以鲜红色边缘 。
治疗
治疗原则为缩短 病程 、防止继发细菌感染和全身播散、减少复发和传播机会 。
系统药物治疗
外用药物治疗
以抗病毒、收敛、干燥和防止继发感染为主。可选用3%阿昔洛韦软膏、1% 喷昔洛韦乳膏 或炉甘石洗剂；继发感染时可用夫西地酸乳膏、 莫匹罗星 软膏；对 疱疹性龈口炎 应保持口腔清洁，可用口腔含漱溶液 。
预防
尚无防止单纯疱疹复发的理想方法。HSV-1和 HSV-2灭活疫苗接种对预防同型复发有效，也可试用牛 痘苗 或 卡介苗 接种或口服脊髓灰质炎疫苗。为预防 疱疹 性 湿疹 或播散性疱疹，有湿疹和特应性体质者应避免接触单纯疱疹患者 。
预后
预后一般良好。但有极少数播散性感染的患者或幼儿可引起 中枢神经系统 和内脏的感染 。
研究进展
抗疱疹病毒的临床药物
一系列有抗疱疹活性的新核 类似物不断研发，值得一提的是这些化合物为鸟嘌呤 衍生物 ：无环H2G、碳环环 正丁烷 （ 阿巴卡韦 ）和 环丙烷 （A5021）的类似物。它们是新药开发的基础。 核苷 磷酸盐 衍生物用于临床，这其中包括西多福韦，一种胞密 核苷类似物，适用于治疗 巨细胞病毒感染症 。而 阿德福韦 和 替诺福韦 ，为腺嘌呤 核苷 物，用于 乙型肝炎 和HIV的治疗。这些化合物能同时抑制HIV和HSV。
随着对抑制 疱疹 脱氧核糖核酸 合成研究的深入，其他治疗靶点的研究也不断开展。几个新的具有抗疱疹活性的化合物被开发，它们是病毒 解旋酶- 引物 酶 配位化合物 抑制剂(UL5、UL52、UL8)。恶二唑 苯基 衍生物 （ASP2151）能有效地抑制HSV-1和HSV-2。ASP2151的有效率大大超过了 阿昔洛韦 ，该化合物在2011年成功地通过Ⅱ期 临床试验 。
临床分离耐药的HSV毒株基因型的研究
长期用药导致耐药HSV毒株的出现，使得 病程 不可控制。在95%的病例中, 阿昔洛韦耐药由病毒 胸苷 激酶 突变所致。仅5%的人会有 脱氧核糖核酸 聚合酶 的 基因突变 ，它决定了对抗病毒药物的抵抗 。
2021年2月3日，《病毒学》( 病毒学 )杂志在线发表了 浙江大学 潘冬立教授团队、 姚玉峰 教授团队合作研究成果，该研究首次利用实验室构建的TK基因 点突变 (HSV-1)病毒株V24G，揭示这个突变位点对 阿昔洛韦 耐药的同时，还具有较弱的致病力以及较强的潜伏能力等表型特点，为临床上治疗TK点突变HSV-1提供了新的理论依据 。
HSV疫苗
HSV 疫苗 按照其特点、形成和作用机理，可分为减毒活疫苗、 核酸 疫苗、 灭活疫苗 、亚单位疫苗、 基因工程 活病毒疫苗、合成肽疫苗和抗独特性疫苗 。
减毒活疫苗
减毒活疫苗删除了病毒的致病基因，使其毒性减弱，接种后可刺激机体 体液 及 细胞 免疫应答，部分还可引起黏膜免疫，由于其副作用小，安全性高等特点，HSV减毒活疫苗的研发被寄予厚望，但其安全性还与 宿主 的机体免疫力、毒株本身返祖而重新获得致病力密切相关 。
核酸疫苗
核酸 疫苗 与传统疫苗不同，其具有性能稳定、安全性高、成本低、在细菌中可大量增殖和广泛诱导免疫应答等特点。 核酸 疫苗 是将编码某种病毒蛋白的 质粒 接种于人体内，之后在体内 转录 翻译生成 蛋白质 ，刺激机体产生免疫应答。研究较多的是 DNA疫苗 。由于糖蛋白D2（glycoprotein，gD2）和gB2是诱导免疫反应的主要抗原，HSV DNA疫苗大多采用gD2和g B2。联合表达HsV gD、gB的 疫苗 起到的保护效果优于单一表达其中一种糖蛋白 。
灭活疫苗
第一代灭活疫苗是通过用 福尔马林 处理被HSV感染的兔脑等动物组织而制备的。第二代灭活 疫苗 是将HSV接种于鸡胚，用 紫外线 照射或 化学 处理等方法灭活鸡胚中的病毒，进而制成疫苗。之后的灭活疫苗是通过 细胞培养 HSV，灭活后进行一系列纯化等制备的。LupidonG和LupidonH是全病毒灭活疫苗的两个代表性疫苗，在 意大利 曾进行Ⅱ期 临床试验 ，结果表明，具有一定的预防作用，但临床资料并不能证明其安全性和有效性。由于早期开发的HSV 灭活疫苗 免疫原性 低、功效差及存在潜在致癌性等缺陷，现已基本停止研究 。
亚单位疫苗
研究最多的HSV 疫苗 为亚单位疫苗，是通过提取或体外合成HSV分泌的蛋白以及包膜表面的结构蛋白制成的。已知的HSV上有12种糖蛋白，研究者多使用gD和gB来研制亚单位疫苗，通过 大肠杆菌 等原核表达系统或 真核 表达系统中的 杆状病毒 载体系统来合成纯化蛋白 。
基因工程活病毒疫苗
基因工程活病毒疫苗是利用基因工程方法，将HSV外源基因插入已证明是安全的、能完整复制的病毒或细菌中，如痘苗病毒、 腺病毒科 及相关病毒、水痘-带状疱疹病毒和鼠 肠道沙门氏菌 等。之后在上述病毒或细菌中即可表达出HSV的相应蛋白，免疫动物后刺激其产生相应的免疫应答 。
合成肽疫苗
从亚单位 疫苗 到合成肽疫苗，研究者在不断将发挥抗原作用、刺激机体产生免疫应答的抗原单位缩短。合成肽疫苗是具有潜力的候选疫苗之一。但由于其分子量较小， 免疫原性 常不能达到设计者的预期，保护效力相对较弱，研发时需寻找适应的载体相互结合 。
局限性与未来方向
尚无HSV疫苗成功上市，提示研究者需制定合理的HSV疫苗研制策略，所研制的HSV疫苗复制周期应比病毒的复制周期长，具有能被 宿主 容易识别的靶点，刺激机体迅速产生免疫应答，且具有无嗜神经毒性等特点。针对HSV疫苗的开发，哈钦森癌症研究中心另辟蹊径，其关注点并不是复制病毒本身、 脱氧核糖核酸 或病毒表面蛋白，而是用经过改造的酶在关键位点的切割，以清除整合性或非复制性的附加型病毒的 基因组 为目标，结果尚无定论，但可作为一个全新的角度来尝试HSV疫苗的研制，这也提示HSV疫苗未获批上市的原因可能是研制策略需要调整，同是在HSV 疫苗 研发过程中可能存在某些局限性 。
寻找培养病毒的合适细胞系
由于病毒或 细胞 表面蛋白结构的影响，使用 细胞培养 病毒时，获得的病毒量很少，应进一步探讨使用何种新型细胞系可提高病毒量 。
疫苗试验过程中合理选择实验动物
人类感染HSV后，不会对生命构成威胁，但 小鼠 感染HSV后，多会对其产生致命的攻击。因此，用小鼠模型进行HSV 疫苗 实验存在很多局限性。研究发现，小鼠模型适于开发预防性疫苗， 豚鼠类 模型适于开发治疗性 疫苗 ，但由于豚鼠不适合用基因敲除实验来评估作用机制，人们尝试利用 猕猴 等与人类亲缘关系较近的实验动物，尽量缩小动物实验和 临床试验 的差距，缺点是使用恒河猴来进行模拟实验成本太高，提示急需建立一个更有效的动物实验平台 。
合理使用佐剂
大量文献表明， 疫苗 联合佐剂的应用诱导了更有力的T 细胞 免疫和抗体水平。在疫苗研制过程中，CPG、MPL、MF59、QS21、HSP70和 明矾 等已被用作HSV疫苗的佐剂。大多数佐剂可刺激先天免疫 细胞 或 树突状细胞 ，从而诱导有效且持久的免疫应答。由此可见，佐剂的合理应用可大大提高免疫应答的效率，因此，实验过程中佐剂的选择至关重要，但联合新型佐剂的HSV 疫苗 对人体产生的副作用应额外关注 。
关注疫苗不同注射方式对其保护作用的影响
资料表明，疫苗的接种途径均是具有高度经验性的，通过反复对比不同方式接种疫苗的保护作用，从而选择一种对机体保护作用最高的疫苗接种方式作为标准。 疫苗 不同的注射方式在疫苗的作用发挥方面起重要作用，对注射方式的考量为进一步的 临床试验 研究奠定了基础 。
历史
HSV-1病毒谱系大约在5000年前出现。伴随着 青铜时代 从 欧亚草原 到 欧洲 的大规模迁徙以及相关的人口激增，病毒加快了传播 。
最早发现的 人类疱疹病毒 是单纯疱疹病毒。“Herpes”古代用于描述病毒感染引起的扩散性皮肤损害。19世纪后期能在体外分离培养HSV后，根据细胞病变特点才逐渐将 痘病毒科 和孢疹病毒区分开来。20世纪初已明确认识到单纯疱疹病毒及其引起的疾病；50年代美国学者采用鼠成纤维L 细胞培养 单纯 疱疹病毒 获得成功；60年代发现 疱疹病毒科 有两个 血清型 。
流行病学
2012年全球15-49岁人群单纯疱疹病毒2型感染者为4.17亿（2.74亿-6.78亿），感染率为11.3%，每年有1920万（1300万-2860万）新发感染 。2016年，估计有4.915亿人感染单纯疱疹病毒2型，相当于世界15-49岁人口的13.2%。受感染人数在非洲区域最高，其次是西 太平洋 区域、东南亚区域和 美洲 区域。估计有3.752亿人感染单纯疱疹病毒1型，相当于全球0-49岁人群的流行率为66.6%。东南亚区域口腔感染单纯疱疹病毒1型人数最多，其次是西太平洋区域 。