腺病毒

腺病毒（Adenovirus），是一种双链脱氧核糖核酸病毒，呈无包膜的球形结构。外观为对称分布的二十面体，直径为70~100nm，主要壳蛋白有六邻体 (hexon) 、五邻体 (penton) 和纤突 (fiber)。病毒核衣壳由252个壳粒组成，每个五邻体表面都伸出一根末端呈球形的纤突，纤突蛋白具有型特异性抗原决定位点。

1953年，Wallance Rowe等人发现一组存在于正常儿童腺体组织内的病毒，该病毒可以使培养的细胞发生慢性进行性病变。 1956年统一命名该病毒为Adenoviruses。截至2019年7月，已发现和确认了103个腺病毒的基因型别。依据病毒的血凝特点、基因同源性、致瘤潜力及临床致病性等特性人腺病毒又分成7组 (A~G)。其中，B、C、E组病毒主要与呼吸道疾病有关，A、D、F、G组病毒主要与胃肠道疾病相关，D和E组病毒还与眼部疾病有关，此外A组病毒感染可引起啮齿动物的肿瘤。腺病毒对物理化学因素的抵抗力较强，对酸和温度的耐受范围较大，室温可存活10天。紫外线照射30分钟或56℃加热30分钟都可使病毒灭活。腺病毒主要通过呼吸道飞沫传播，其次是密切接触、粪口途径传播，传染性较强，人群普遍易感。腺病毒对呼吸道、胃肠道、尿道和膀胱、眼、肝脏等均可感染。

对腺病毒感染尚无特效抗病毒药物，西多福韦具有抗腺病毒作用，可用于临床治疗腺病毒感染。免疫重建对于控制腺病毒感染十分重要，提高淋巴细胞或CD4 + T细胞数量有助于清除腺病毒及提高感染患者存活率。腺病毒感染可诱导机体产生免疫应答，中和抗体的产生对预防再感染有保护作用。6个月以内的婴儿可受到来自母体的抗体保护。针对部分型别的腺病毒疫苗已被用于特定人群（如军队）的预防。

命名

1953年，Wallance Rowe等人发现一组存在于正常儿童腺体组织内的病毒，该病毒可以使培养的细胞发生慢性进行性病变。次年，希勒曼（Hilleman）和沃纳（Werner）从一例来自军营的急性呼吸性疾病患者的咽喉洗液标本中分离到类似的病毒。为了标明这一新病毒的起源，最初腺病毒曾被命名为Adenoid Degeneration（AD）agent等多种名称，1956年统一命名为Adenoviruses。

历史

1953年，Wallance Rowe等人从外科手术摘除的儿童腺体中分离到一种致病因子，可以使培养的细胞发生慢性进行性病变，称之为腺体退化因子，后来证明这种致病因子是病毒。 1955年，8型腺病毒被确认是某些流行性角膜结膜炎的病原。随后的20余年，30多个血清型别的腺病毒被发现，其中1962年，发现腺病毒12型感染体外培养的小鼠细胞后可以引起肿瘤，首次证明人类病毒可以在动物诱发恶性肿瘤，并可用于癌症发生机制的研究。这些病毒可以引起多种临床疾病，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、角膜结膜炎、婴幼儿胃肠炎等。 1956年，Enders等建议命名为腺病毒。

分型

根据美国国家生物技术信息中心(NCBI)人腺病毒工作组的最新资料，截至2019年7月，已发现和确认了103个基因型别。人腺病毒的传统分型主要依赖血清中和反应和血凝抑制试验。依据病毒的血凝特点、基因同源性、致瘤潜力及临床致病性等特性人腺病毒又分成7组 (A~G) 。A组有4个型别，B组有16个型别，C组有6个型别，D组最多，共有73个型别，E组和G组各有1个型别，F组有2个型别。上述7组腺病毒中，B、C、E组病毒主要与呼吸道疾病有关，A、D、F、G组病毒主要与胃肠道疾病相关，D和E组病毒还与眼部疾病有关，此外A组病毒感染可引起啮齿动物的肿瘤。因为用于型别鉴定的全套抗体不易获得基于全基因组测序 (whole genomesequencing) 及种系基因组学 (phylogenomics) 基础上的基因型别的分析和鉴定，已经完全替代了血清学方法，成为人腺病毒感染鉴定和分型的主要方法。

病原学

形态结构

腺病毒呈无包膜的球形结构，是一种双链脱氧核糖核酸病毒。外观为对称分布的二十面体，直径为70~100nm，主要壳蛋白有六邻体 (hexon) 、五邻体 (penton) 和纤突 ( fiber ) 。病毒核衣壳由252个壳粒组成，二十面体的十二个顶点上的壳粒组成五邻体。每个五邻体表面都伸出一根末端呈球形的纤突，纤突蛋白具有型特异性抗原决定位点。240个非顶点壳粒组成六邻体（hexon），构成二十面体的每个三角形面。六邻体表面有许多抗原表位，主要位于其顶尖的Loopl和Loopz区。其中，Loopl由6个高变区构成 (HVR 1~6)，LoopZ由高变区HVR7构成。这两个区域包含六邻体上超过99%的血清型特异表位，可以刺激机体产生中和抗体，也是常规血清型别鉴定点。随着分子生物学的发展，检测基因结构的差别成为人腺病毒分型的主要依据。

生物学特征

对人致病的腺病毒至少有51种型别，根据它们核酸序列的同源性和凝血性等，被分为A-F六个组。腺病毒可在Hep-2、HeLa等细胞中增殖，引起细胞肿胀、变圆等典型的细胞病变，常用于腺病毒的分离鉴定。腺病毒感染细胞后其脱氧核糖核酸可整合入细胞基因组，导致细胞发生转化。腺病毒对物理化学因素的抵抗力较强，对酸和温度的耐受范围较大，室温可存活10天。紫外线照射30分钟或56℃加热30分钟都可使病毒灭活。

传播机制

传染源

腺病毒的传染源为病人和无症状病毒携带者。

传播途径

腺病毒主要经飞沫传播，也可经粪-口途径传播、污染物的接触传播和偶尔水性传播感染，也可在分娩时经子宫颈部的分泌物在宫内感染胎儿或经器官移植感染受者。腺病毒对呼吸道、胃肠道、尿道和膀胱、眼、肝脏等均可感染，根据其感染部位造成排毒途径不同，传播途径有所不同。由于腺病毒为非囊膜病毒，因此其对脂溶剂有一定的抵抗力。

感染过程与机制

腺病毒感染细胞的过程是从腺病毒纤毛的头节区黏附到细胞表面的特异性受体开始的。腺病毒受体通过内吞作用将腺病毒内化到细胞中并进入溶酶体。在溶酶体的酸性环境下，腺病毒衣壳的构象将发生变化，被从溶酶体中释放出来，转位到细胞核，通过核孔将病毒脱氧核糖核酸释放到细胞核内。腺病毒基因组进入细胞核后，细胞转录因子首先与E1A区上游的增强子结合，表达E1A蛋白，该蛋白的作用是调节细胞代谢，使病毒DNA更易于在细胞中复制。E1A蛋白还可以激活其他早期基因（E1B、E2A、E2B、E3和E4）的启动子，其中E2B驱动另外三个与病毒复制有关的早期基因转录单位末端蛋白前体、单链DNA 结合蛋白及DNA 聚合酶的表达，这三个基因的表达产物紧密地结合成一个复合物，与至少三种细胞蛋白相互作用，启动病毒基因组的复制。.病毒基因组复制通常在感染后数小时开始，同时早期基因的转录和翻译被关闭，晚期基因开始表达。大部分的晚期基因的转录是以一个共同的主要晚期启动子调控的。晚期基因主要编码腺病毒的结构蛋白。病毒结构蛋白在细胞核内聚集形成病毒衣壳，病毒的基因组被包装进去，形成有感染能力的病毒颗粒，并最终裂解宿主细胞被释放出去，完成腺病毒的生活周期。腺病毒感染完成后会造成人体内组织损伤，严重者可进入血液或淋巴液引起多器官感染。

易感人群

不同年龄的人群由于体内腺病毒抗体水平不同，造成腺病毒感染情况不一，儿童和免疫力低下的人易感。新生儿腺病毒的特异性抗体可从母体获得。由于7~24个月婴幼儿腺病毒抗体的阳性率最低，故腺病毒性肺炎 80%发生在7~24个月的婴幼儿。此外发生腺病毒性肺炎的机会随着当地易感人群数量的增多而增加。在集体儿童机构中往往发生腺病毒呼吸道感染流行并常累及肺部。当地各年龄组易感人群数量越多，发生腺病毒呼吸道感染的人数就多，而婴幼儿发生腺病毒肺炎的机会也越大。

潜伏期

腺病毒潜伏期为2~14天，潜伏期末至发病急性期传染性最强，尤其在感染早期(病初1~3天)出现病毒血症时，从患者血清和鼻、咽分泌物中可以检测到病毒核酸。

临床表现

不同血清型的腺病毒引起的临床表现不同，可分以下类型：

急性腺病毒呼吸道感染常见发热、咽炎、无痰性咳嗽、不适、寒战、肌痛和头痛等症状。其中，上呼吸道感染表现为急性发热、咽炎、扁桃体炎鼻炎、发热、咳嗽、咽壁渗出物等下呼吸道感染表现为支气管炎、肺炎。起病缓慢，首先表现为发热、咳嗽等，高热 (39~41°C) 持续8~14天，起病后3~4天出现呼吸困难，肺部体征出现较晚。还包括精神萎靡嗜睡等症状。可见肺外病症如肾病肝肿大等。

主要由3型和7型引起。多见于儿童可继发于麻疹后。病变呈点片状或为融合性肺炎，炎症可延及整个肺叶。起病急，有发热、咳嗽、气促、鼻扇、胸痛等，亦可发生胸膜炎。严重者有呼吸困难和发，并可发生心力衰竭，乃至死亡。

最常见的病原为3型，但1、2、5、6、7型及14型亦可引起。常在儿童中流行。咽炎及皮疹等腺病毒感染的症状热程短，持续7~14天，中毒症状轻，一般无心、脑等合并症。肺部体征与X线与一般支气管肺炎近似，病程 10~14天高热骤降，一般症状随着很快好转，肺部阴影2~4周才能完全消失。

可表现为滤泡性结膜炎，主要由3型及7型引起。结膜明显充血，脸结膜可见多数滤泡，亦可表现为流行性角膜结膜炎，主要由8型及19型引起，先有结膜炎，后出现角膜炎，病程可达数周至数月，能引起视力障碍，多在游泳者中流行。

腺病毒性胃肠炎大多数由病毒性肠病原体引起，感染是无症状的，潜伏期3~10天，多为7天。患儿以腹泻为主要表现，每日数次至十余次，稀水样便，粪便很少含有黏液和血液。持续1~2周，平均8~9天，少数可持续3~4周。70%患儿伴有呕吐，40%患儿以发热起病，伴有腹泻。体温38°C以上，2~3天后热退。部分患儿可同时有鼻炎、咽炎、气管炎等上呼吸道感染症状，3%~6%有肺炎表现。成人患者可发展为较典型，类似诺如病毒感染症状，即发病急、呕吐、腹痛、腹泻，症状持续仅1~2天。在儿童中呕吐较腹泻显著，而在成人中，通常腹泻占优势。成人患者亦可有发热头痛，肌痛。

腺病毒感染可出现出血性膀胱炎、肠系膜慢性淋巴结炎等。在器官移植和免疫功能低下者可引起严重呼吸道感染、病毒性肝炎、脑炎、脑膜炎等，多由1、5和7型腺病毒引起。艾滋病可感染多种血清型腺病毒，并能出现抗原性介于中间的杂合型毒株，而且常为致死性腺病毒感染。腺病毒37型常由性传播感染引起女性宫颈炎和男性尿道炎。

诊断检查

诊断标准

腺病毒感染确诊较难，诊断需要结合临床症状、流行病学接触史以及实验室检查来完成。一般实验室检查分为以下几类：

病毒学检查

由于腺病毒感染较常见，而且临床特征与其他病毒感染极相似，凭临床表现很难对腺病毒感染作出最后诊断因此需要以下特异的诊断方法。

病毒分离

是最早研究病毒的方法，其成功率取决于能否采集到含有足量的活病毒样品和找到敏感的组织。标本为喉鼻、咽拭子或鼻洗液、或者患者粪便等排泄物，采集到的标本迅速接种敏感细胞，原代或传代的上皮细胞如人胚肾、Hela、KB或HeP-2都对腺病毒敏感，病毒感染几天至几周后出现特征性细胞病变，出现的早晚因病毒的型别及病毒的感染量而异。病变的特征是细胞先变圆进而成球形，并对光的折射增强，许多病变的细胞聚在一起似一串串葡萄。

快速诊断方法

病毒分离及血清学检查经过数十年的研究与应用，结果较可靠，但需要时间长，仅能作为追溯性诊断。

用电镜或免疫电镜检查采集到的病人标本病毒颗粒，出现典型形态的观察作出特异性诊断其阳性率可达90%。电镜往往是确诊腺病毒感染的金标准，但灵敏度较低。

早期腺病毒性肺炎患儿的咽部脱落细胞直接/间接免疫荧光素标记抗体检查技术是早期快速诊断方法之一。直接法是将抗病毒的特异性抗体球蛋白标记荧光素直接同标本中的病毒抗原结合，在20W 高压汞灯特制荧光显微镜下观察，阳性细胞在特异的抗原抗体相结合的部位发生黄绿色荧光。间接法是将异硫氢酸荧光素(FITC)标记到抗病毒抗体球蛋白第2抗体上，检测抗病毒抗体与病毒抗原抗体的结合物。

通过检测病毒抗原或病毒成分而采用的方法，常用的有免疫酶染色法或免疫酶组化法和免疫酶测定法。免疫酶测定法又可以分为酶标记抗体法和酶联免疫吸附测定法。酶标记抗体法：用此方法检测患儿咽部脱落细胞中的腺病毒抗原，此方法与传统实验室病毒分离和双份血清血凝抑制试验符合率相比，直接法83%，间接法89.7%。酶联免疫吸附测定法 (ELISA) ：此法应用分光光度计测定结果，较酶标抗体法更为可靠，其敏感性与放射免疫类同。免疫酶联和免疫荧光两种快速诊断技术是诊断大多数呼吸道病毒的可靠方法。

聚合酶链反应方法是世界上最敏感和特异的分子生物学技术，用以检测腺病毒脱氧核糖核酸，比分离病毒敏感、快速。无论是引起肺炎的腺病毒还是难以培养的肠道腺病毒，只要标本中有腺病毒，无论其有无感染性均可用PCR检测到。而且，还可用于研究腺病毒的分子生物学特性和其基因的变异与致病性的关系。

血清学检查

检测腺病毒常用的血清学方法包括IF、CF、EIA、HI及NT等试验，采取患者急性期和恢复期双份血清进行检测，若恢复期血清抗体效价比急性期增长4倍或以上，即有诊断意义，快速检测血清可用ELISA法或乳胶凝集试验。ELISA检测腺病毒法敏感性高，且方便、可靠，易于操作，3~4小时即可得出结果，因此适合制成试剂盒普遍应用于临床。但是由于腺病毒相关血清型之间存在着交叉反应，而且可能会与其他相关病原存在交叉反应，因此有时ELISA法检测腺病毒抗体可能会出现假阳性的结果。

抗原检测

抗原检测常用来直接检测腺病毒在呼吸道和胃肠道的感染，较快速且灵敏度较高。免疫荧光（尤其对呼吸道标本、咽拭子和活组织标本）和酶免疫分析（尤其对于粪便标本）是常用的抗原检测方法，与细胞培养相比，免疫荧光所测腺病毒的灵敏性能提高40%~60%，其他直接测定抗原的方法包括免疫层析法和天然橡胶凝集法。

血常规检查

白细胞总数显示约62%病例在100x109/L以下，36%在 (10~15) x109L之间；分类以淋巴细胞为主，继发感染时白细胞总数及中性粒细胞可以升高。血涂片检查显示中性粒细胞的碱性磷酸酶及四哗氨蓝染色一般较正常小儿或细菌性肺炎为低。

其他辅助检测

腺病毒性胃肠炎患者中3%~6%患者X线有肺炎表现。血气分析及血乳酸盐测定对重症腺病毒性肺炎有呼吸衰竭者有助于判断预后作用。研究发现血气分析pH小于7.25、二氧化碳分压大于9.0kPa及严重低氧血症 (吸入40%以上氧浓度时，氧分压低于7okPa)及 (或)有高乳酸盐血症 (血乳酸盐检测值大于正常值2个标准差 )者病死率较高。

鉴别诊断

呼吸系统腺病毒感染

呼吸系统腺病毒感染主要与支气管肺炎、大叶性肺炎、毛细支气管炎、副流感病毒肺炎、麻疹及肺结核等感染相区分。

可见于婴幼儿，但热型不定，一般病情较轻，肺部体征弥漫，白细胞数大多增加，抗生素治疗有效。

可突然起病，持续高热 (稽留热)一般病情重，早期体征不明显，但见于年长儿，X线检查呈全叶或节段性抗生素治疗有效而与腺病毒性肺炎区别。

多见于小婴儿，仅低烧或偶高热，喘重，肺部喘鸣，广泛罗音，X线检查为点片影可与之鉴别。

虽然也可见于婴幼儿，中度发热，病程稍长，抗生素治疗无效，但一般症状较轻，肺部体征弥漫，X线检查为小片影。

早期症状以发热、结膜炎、麻疹样皮疹时需与麻疹鉴别。如有麻疹接触史，发热3~4天后口腔黏膜出现Koplik斑。咽黏膜细胞免疫荧光素标记抗体检查和免疫酶标抗体检查腺病毒抗原为阴性时，则应诊为麻疹感染。

肺结核原发综合征、粟粒型肺结核、干酪性肺炎当高热持续不退出现呼吸困难、发绀、抗生素治疗无效时需与腺病毒性肺炎鉴别。肺结核物理检查体征不如腺病毒性肺炎明显可结合结核接触史、结核分枝杆菌检查及结核菌素试验等来鉴别。

腺病毒性胃肠炎

腺病毒性胃肠炎需与其他病毒性胃肠炎相区分，主要为轮状病毒、诺如病毒感染、肠道病毒感染等。区别是腺病毒性胃肠炎除了消化道症状外，可能还存在其他部位，如呼吸系统、眼结膜腺病毒感染的症状。

婴儿及年幼儿童的轮状病毒感染性胃肠炎可发生严重水样腹泻，持续5~7天，可导致等渗性脱水，病程相对较短，多流行于秋冬季。90%患者可发生呕吐，约30%患者高热超过39°C 诺如病毒性胃肠炎多发生在学龄期儿童和成年人；多以集体机构暴发流行形式出现，没有明显的季节高峰。在儿童中，呕吐较腹泻显著，而在成人中，通常腹泻占优势。成人患者亦可有发热，头痛，肌痛。症状多持续1~2天，而腺病毒性肠炎的特点是腹泻持续1~2周。罹患的婴儿及儿童可有轻度呕吐，典型者可在腹泻发生后1~2天开始。

干预治疗

对腺病毒感染尚无特效抗病毒药物，缺乏前瞻随机对照临床试验。更昔洛韦在体外表现出抗腺病毒活性，在治疗腺病毒感染患者中无效。西多福韦具有抗腺病毒作用，可用于临床治疗腺病毒感染。此外亦可采用利巴韦林。免疫重建对于控制腺病毒感染十分重要，提高淋巴细胞或CD4+T细胞数量有助于清除腺病毒及提高感染患者存活率。型特异性中和抗体及免疫球蛋白亦可用于腺病毒感染的治疗。

预防免疫

预防

应该做好各种预防措施，如建立良好的社会卫生环境及良好的个人卫生习惯，对眼科仪器和眼部手术器械进行严格消毒，对饮用水、游泳池进行消毒处理，将患者及可疑患者及时隔离。虽然人工自动免疫是一种非常有效的预防措施，由于用作疫苗的某些常用腺病毒(3、7型)能使动物致癌，对人有潜在的危险，因此推广减毒活疫苗受到很大的限制。

免疫

腺病毒感染可诱导机体产生免疫应答，中和抗体的产生对预防再感染有保护作用。约40%~60%的6~15岁人群可检测到腺病毒抗体。6个月以内的婴儿可受到来自母体的抗体保护。针对部分型别的腺病毒疫苗已被用于特定人群（如军队）的预防。目前，仍没有特效的药物用于治疗。

流行病学

腺病毒引起的呼吸道感染可以全年散发、流行或暴发流行，通常腺病毒呈地方性的全年散发。与腺病毒相关的结膜炎、角膜炎、咽炎、扁桃体炎、支气管肺炎多流行于晚冬、春天和初夏，但41型感染则多发于晚秋但是腺病毒引起的呼吸道传染病暴发多发生于冬春季。有时候腺病毒感染可以发生在一年中的任何季节，如腺病毒血清型 40型感染没有明显的季节性。

腺病毒是一组感染人类黏膜的病毒。因不同的类型，病毒不但可引起呼吸系统症状，也可导致腹泻、眼睛发炎及红疹。人群普遍易感腺病毒，中国20%-25%的儿童和成人，可在血清中分离出腺病毒，手术切除的扁桃体和淋巴腺标本中50%以上可分离出腺病毒。约半数病人为隐性感染。其中，腺病毒所致肺炎多见于6个月到2岁的婴幼儿，占病毒性肺炎的20%-30%，以高热、咳嗽、呼吸困难和发绀等为主要症状。腺病毒导致的小儿胃肠炎，占小儿病毒性肠炎的5%-15%，为仅次于轮状病毒的儿童腹泻第二位病原体，病情重，病死率高。

腺病毒性肺炎发病率在中国较高，流行地区较广，北方发病率高于南方。腺病毒胃肠炎一般呈散发，发展中国家儿童腹泻标本腺病毒的检出率高干发达国家。欧洲、美国和澳大利亚儿童腹泻标本腺病毒的检出率为1.1%~12.9%，发展中国家儿童腹泻标本腺病毒的检出率还不能完全确定。腺病毒感染在各种病原体所致急性胃肠炎中的构成比为3.2%~12.5%。在难民营、托幼机构及住院小儿科病房中可引起暴发流行。这些区域发生的腺病毒胃肠炎中，70%由40型及41型腺病毒引起，其他型如1~3型、5~7型、11~12型、14、16、18、21、31型。在某些消毒不良泳池或湖泊引起的水源性传播结膜炎案例中，常见的腺病毒类型为4型和7型。

命名

历史

分型

病原学