马兜铃酸（英文名称为Aristolochic acids，简称为AAs，别名马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素）是一类硝基菲 羧酸 ，主要包括马兜铃酸 I 和马兜铃酸 II，存在于 马兜铃属 的植物中。 马兜铃酸在传统中药药材中广泛以原材料的形式存在，比如 关木通 、 广防己 、青木香、 马兜铃 等中药材中都有马兜铃酸。 在毒性方面，马兜铃酸具有强烈的致癌性、肾毒性。 因此，自上世纪起，多个国家均已禁止马兜铃酸作为药剂使用， 美国 于2000年宣布进口药材及其制剂实行各类检查，重点检测其中马兜铃酸成分含量。
认知历史
马兜铃 酸类物质主要有以下两种：马兜铃酸和 马兜铃内酰胺 ，其中 马兜铃内酰胺 主要存在于 马兜铃科 (英文名称： Aristolochiaceae )植物中，是自然界中发现的少有的含有硝基的天然化合物之一，目前有马兜铃酸的草药主要包括 背蛇生 ， 关木通 、 大叶马兜铃 ， 马兜铃 （ 马兜铃 的根）、 朱砂莲 ， 天仙藤 （马兜铃或马兜铃的茎和叶）等中药。
马兜铃类植物的应用历史悠久，在中国的传统中医中应用广泛。传统中医理论认为， 马兜铃属 的中草药具有利尿、消炎和抗蛇毒等功效。
早期研究发现它有 抗炎 、抗肿瘤和免疫增强等活性，临床曾用于治疗炎症、感染性疾病和癌症的辅助治疗。 随后马兜铃酸的各类研究在世界各地相继开展。1962年， 美国 药理学 研究员 施摩里•库普干 （S.Morris Kupchan）对马兜铃根的活性成分马兜铃酸进行了提取和分离，并对其进行了 表征 。
1993年， 比利时 医生 让-路易斯·范赫维根 （Jean-Louis Vanherweghem）指出减脂期的女性服用了过量的“特效减肥药”（含有马兜铃酸的中草药“ 广防己 ”）之后，产生了急性进行性肾间质 纤维化 症状后恶化为肾功能衰竭。 经过深入的研究之后，医学界称此类肾病为中草药肾病（ 英语 ： Chinese 草本 Nephropathy，CHN），或称 马兜铃酸肾病 （英语：Aristolochic Acid Nephropathy, AAN）。 在此之后，研究者们研究各类 细胞 间相互作用，对马兜铃酸的毒性了解逐渐全面，马兜铃酸有较大的肾毒性，对肾脏有极大的危害；马兜铃酸还有较大的致癌性，可导致各类癌症，如 肾盂癌和输尿管癌 、 膀胱 尿路 鳞状细胞癌 等。
自1999年开始， 英国 、 美国 、 日本 、 西班牙 、 奥地利 等其他各国纷纷停止进口、制造和销售马兜铃酸原料和以马兜铃酸为原料的其他药物。
2002年， 国际癌症研究机构 (International Agency for Research on Cancer，ARC)将马兜铃酸列为Ⅰ类致癌物。英国、 加拿大 、 德国 、 澳大利亚 等国陆续禁止了含马兜铃酸草药的进口和使用。
2004年，中国内地开始逐步取消含马兜铃酸药物的使用。
种类及化学结构
马兜铃酸都是3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸的 衍生物 ，它们普遍存在于 马兜铃属 和 细辛属 的植物中，且含量较高，通常高于其他成分。 含有毒性的主要有马兜铃酸(英文名称：aristolochic acids，简称：AAs)及其毒性 代谢产物 马兜铃内酰胺 (英文名称：aristolactams，简称：ALs)，除此之外马兜铃酸有许多结构类似的衍生物，各类物质的不同主要是由于其结构的差异，在分子结构图中可以看到，由于 羟基 （ -OH ）和 甲氧基 （-OCH₃）的取代方式、取代位置、取代数量不同，可以得到不同的马兜铃酸。并且，由于 苯环 结构的特殊性，马兜铃酸和马兜铃酸 内酰胺 均存在大量的 同分异构体 。马兜铃酸类物质充分展现了 有机化合物 中结构的相似性和多样性，马兜铃酸中的 取代基 主要有–OH和–OCH₃，两个取代基在苯环上不同的取代位置进行变化组合后可以形成许多种马兜铃酸类似物。主要成分 化学 结构如下所示：
马兜铃 酸类化合物的研究已经非常深入透彻。但是许多文献集中于马兜铃酸Ⅰ（英文名称：Aristolochic acid Ⅰ）。 这是由于凡是有该类化合物的植物全都含有马兜铃酸Ⅰ，其毒性较高，且对其的研究十分深入，之后还有其他的部分马兜铃酸类 衍生物 与其共存。也有部分文献探究认为，其他马兜铃酸衍生物是因马兜铃酸Ⅰ衍生而成的。在众多的马兜铃酸类化合物中，结构最简单的含硝基菲酸是马兜铃酸II( 英文名称 ：aristo- lochic acid II, aristolochic acid B)， 苯环 上的H被–OH和–OCH₃取代。马兜铃酸的各类同分异构体以及衍生物如表一所示。
表一 马兜铃 酸类化合物
理化性质
马兜铃酸是碳环芳香族酸性化合物，基本 骨架 构成为 蒽菲型结构 ，主要存在于 马兜铃科 植物中。马兜铃酸类物质具有多种成分，其中马兜铃酸I为黄色粉末， 分子式 为C₁₇H₁₁O₇，相对分子量为341.1，在水中的 溶解度 小，微溶于水，几乎不溶于苯及 二硫化碳 ，但在有机 溶剂 乙醇 、 丙酮 、 三氯甲烷 、 醋酸 、 苯胺 等和碱中溶解度较大。 马兜铃酸II为带光泽的 棕色 叶状结晶，分子式为C₁₆H₉O₆，相对分子量为311.1。 马兜铃酸具有消炎、镇痛、抗菌作用和致癌作用。 在20世纪初被广泛应用于医学领域，但目前由于其致癌作用，已停止使用。
毒性
随着对 马兜铃 酸类化合物研究的深入，马兜铃酸的毒理性已经远超其药理性，各个国家和地区明确立法，要求禁止使用含马兜铃酸的产品。 美国食品和药物管理局 和其他一些国家的监管机构已发出警告，禁止使用和进口含有 马兜铃属 部分产品 。 大多数国家都禁止或限制销售和使用含马兜铃酸的产品。
马兜铃酸对肾的损伤
马兜铃酸对肾脏的危害较大，有较大的毒性，可导致与尿路 上皮癌 相关的终末期肾功能衰竭。 根据马兜铃酸对 肾损伤 发展的速度、临床表现以及肾脏病理变化，研究人员将 马兜铃酸肾病 分为了急性、慢性和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，其中急性马兜铃酸肾病，可导致 急性肾损伤 ，其肾损伤速度快、程度深，临床表现为 肾性糖尿 、 氨基酸尿 、尿酸血症等，病理检查常观察到 急性肾小管坏死 、脱落； 慢性马兜铃酸肾病，症状较轻，肾 纤维化 进程、肾小管萎缩速度缓慢，无(或少量)炎症 细胞 浸润；肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病主要表现为肾性糖尿、多尿等。病理常规检查中观察到肾小管 变性 、萎缩、部分崩解脱落， 肾间质 、肾小球无明显病变。
马兜铃酸对肝的损伤
马兜铃酸及其 衍生物 是 肝癌 发生的重要风险因素的可能性，但马兜铃酸与肝癌发生的直接因果关系仍然在不断的探究中。 此外，据报道，马兜铃酸可引起大鼠 线粒体 断裂肝脏， 内质网 等 细胞器 减少并导致炎性细胞浸润和 肝纤维化 ，从而导致 肝损伤 。
马兜铃酸的致癌性
自上世纪开始，研究者们对马兜铃酸进行了大量的研究，研究表明马兜铃酸是一种极强的致癌物，能够对 啮齿动物 产生极强的致癌性。
减毒研究
马兜铃酸的减毒方法主要包括“炮制”和“配伍”两种。
炮制
根据马兜铃酸在 碱液 中的溶解性较好，有研究指出，在 马兜铃科 药物的炮制过程中，可以利用碱液溶解马兜铃酸的特点，加入少量的碱液或pH大于7的辅料，溶解药物中原本含有的马兜铃酸，降低药品中马兜铃酸的含量，由此可保留药理性而去除大部分的毒理性。除此之外，利用醋进行炙烤也可以降低所制药材中马兜铃酸的含量。根据中草药研究，将两种方法结合起来，可以大幅度降低药材中所含有的马兜铃酸含量。可以使用 碳酸氢钠 在合适的温度下对 马兜铃科 药物进行处理，降低马兜铃酸的含量。
配伍
除炮制之外，中药中另一种用来降低马兜铃酸毒性的常用方法是“配伍”，主要方法是将两种或多种有相互抑制或相互促进作用的药物按照相应的比例配合使用，组成复方，调其偏性，制其毒性。近十年来，关于马兜铃酸的配伍减毒研究主要集中在 关木通 ，以关木通的配伍研究为例， 脑灵片 、 当归 、 生地 、 丹参 以及 银杏叶 可抑制关木通的溶出，或对马兜铃酸导致的 肾损伤 有保护作用，用来配伍关木通均可降低关木通的肾毒性。
检测与分析方法
测定马兜铃酸成分及含量可以为临床用药提供安全有效的保障。中草药中所含组分十分复杂，要将其完全提取分离比较繁琐，而且对单一组分的测定、分离、提取都有较大难度，并且测定过程中产生的干扰较多。马兜铃酸的检测与分析的方法主要包括紫外 分光光度法 、 薄层扫描法 、高效液相色谱法、极谱法等。
紫外分光光度法
紫外分光光度法是通过测定待测物的吸光度对其含量进行测定的一种光谱法，具有操作简单、分析速度快的优点。 研究人员通过紫外分光光度法可以检测出不同产地 马兜铃 药材中马兜铃总酸的含量，为马兜铃总酸限量标准的制定提供一定的基础。
薄层色谱法
薄层色谱法（英文名称：thin layer chromatography，简称： TLC ），由于利用了 薄层扫描仪 ，因此被称为薄层扫描法。薄层色谱法的特点是利用了薄层色谱仪，主要原理是，马兜铃酸置于层析板上用指定波长的光照射，产生 荧光 层析斑点，利用薄层扫描仪使用反射法或透射法对这些层析斑点进行扫描，检测到层析色谱中的组分。薄层扫描法的优点是，结果直观，操作容易，耗费时间较短；但如果采用手动操作，人为影响因素较多，对结果影响较大。
高效液相色谱法
高效液相色谱法（英文名称：High Performance 羧基液体丁腈橡胶 Chromatography，简称：HPLC）在马兜铃酸成分含量较高的中药材或中药产品（如饮品、制剂等）的检测方面广泛应用，并且可以特定检测马兜铃酸I，有时也会被用来检测其他的马兜铃酸类成分或对马兜铃酸进行定性分析。 高效液相色谱法原料是流动相—— 马兜铃 酸溶液和固定相，主要原理是利用不同 极性 的 溶剂 在色谱柱中流动速度不同而分离。此外，还可以根据精确度的需要，选择是否采用液相色谱-质谱联用技术。 液相色谱-质谱联用技术的主要优点是操作简单，测量的精度更高、测量结果更加准确，可以同时用于定性或定量的检测。
极谱法
极谱法是一种微量的分析方法，其原理是，利用马兜铃酸 分子结构 上的硝基 基团 在滴汞的 电极 上会产生还原波进行测量。极谱法的优点是，非常适合测量微量样品和进行 定量分析 。 由于最低检测限度较小，因此极谱法可以测量微量的样品；但其专属性较差，因此使用较少。
马兜铃酸的代谢
研究报道，马兜铃酸的代谢已在不同的物种中进行了研究，其主要代谢物为硝基还原的产物，其中 马兜铃内酰胺 是尿液和粪便中发现的主要代谢物。马兜铃酸I的主要代谢物是马兜铃内 胺 Ia，主要通过两种 代谢途径 产生，一种通过马兜铃内酰胺 I，另一种通过马兜铃酸Ia，而马兜铃酸的另一种主要存在形式马兜铃酸II的主要代谢形式，目前还没有得到广泛的研究。
安全事宜
长期大剂量使用马兜铃酸除会导致 马兜铃酸肾病 ，可并发多脏器肿瘤。长期小剂量使用会有致癌的风险。