硝酸甘油(Nitroglycerin), 化学式 为C₃H₅N₃O₉,又称三硝基甘油,硝化甘油和三硝酸甘油酯[zhǐ],是一种急性冠脉综合征治疗常用药物,具有甜味的液体,溶于水,更易溶于醇,与 乙醚 、 乙酸乙酯 和苯等有机溶剂完全 混溶 ,可发生 水解 和还原等反应。
硝酸甘油具有多种药理活性和用途,临床上广泛用于冠心病心绞痛的治疗及预防,也可用于降低血压或治疗 充血性心力衰竭 。
发现历史
1838年 法国 化学家伯路兹(Pelouz ) 用纸纤维硝化,最早制成 硝化纤维素 ,并发现硝酸甘油具有 发射药 性能。
1847年他的学生 意大利 化学家索布伦 (A.Sobrero)将 丙三醇 用 硝酸 和 浓硫酸 配成的混酸硝化,首次制成了硝酸甘油。
1854年克里木战争时期, 俄国 教授H.H.叶里林及B.更彼得罗什夫斯基,首次将其作为炸药应用于战争,并在后来研究出新型炸药。
1864年 瑞典 科学家诺贝尔才将其作为 液体炸药 开始大规模使用。
1866年,硝酸甘油被运往 加利福尼亚州 ,用于中太平洋铁路,主要用于山顶隧道的建设。
1867阿尔弗雷德·诺贝尔公司将硝酸甘油与在Krümmel山发现的 硅藻土 混合制成炸药。
1878年,威廉·穆雷尔医生尝试使用小剂量硝酸甘油来缓解心绞痛和降低血压。
之后研究人员对硝酸甘油的化学性质以及 药理 作用进行了更为深入的研究。
理化性质
物理性质
硝化甘油 ,分子式为C₃H₅N₃O₉,是一种油状无色透明,具有甜味的液体,粘度比水大好多倍。 在工业中,其颜色一般为浅黄色,部分能溶于水:在20 ℃时,1公升水中溶解1.8 g硝化甘油,随着温度的升高 溶解度 增大,在50 ℃时可溶解2.5 g硝酸甘油。由于硝化甘油的溶解特性,使其在制造中清洗时造成了大量的损失。此外, 硝化甘油 能很好地溶于芳香族 硝基化合物 中(如 三硝基甲苯 , 二硝基甲苯 等)。 15 ℃时比重为1.6,15~20 ℃时微挥发,随着温度的升高,挥发性增大,在50 ℃时挥发性显著地增长,产生特殊的气味。20 ℃时,蒸化压力为0.00025公厘水银柱。
化学性质
分解特性
碱水 容易分解硝酸甘油产生 硝酸盐 及 亚硝酸盐 。反应如下:
常温下,硝化甘油在酸存在时会慢慢分解,高温时,硝化甘油分解会更加显著,因此,实际上所用的硝酸甘油的 化学 安定性一般在72℃,当用淀粉 碘化钾 试验时,应不少于30分钟。
爆炸特性
硝酸甘油在空气中,点着后为为数不多的一薄层硝酸甘油呈绿色火焰,伴有不大的爆发和爆裂声。大量硝酸甘油的燃烧会引起爆炸,其爆炸性质与温度相关,当温度快速加热到180 ℃时,硝酸甘油就会爆炸。当温度慢慢升高时,它的爆发点为215~218 ℃;由于硝酸甘油对撞击和摩擦非常敏威,因此,禁止运输纯的硝酸甘油。此外,液体的硝酸甘油,用0.25 g的 雷汞 雷管就可使它爆炸,而在冻结状态下敏威度较差,需要2 g的 雷汞 才能引爆。
硝酸甘油的爆炸分解反应式如下:
诺贝尔估计,一体积的硝酸甘油释放出大约10000体积的气态爆炸产物。
制备方法
合成原理
硝酸 甘油 是一种酯,通过将 甘油 加入 硝酸 和 硫酸 的冷 混合物 中合成。
反应如下:
上层油层通过用水和碱洗涤可以去除H₂SO₄、HNO₃、HNO₂和 氮氧化物 而得到纯化的产物。
药理作用
药代动力学
应用领域
火药领域
硝酸甘油液体对机械的敏威力很大,一般可用于制作硝酸甘油火药和代那买特。 硝酸甘油中加入安定剂可以制成浇铸液料,也可以与水和 硝化纤维素 ( NC) 制成药浆,再通过塑化等工艺制得吸收药片。硝酸甘油可以与 硝化棉以及少量其他添加剂组成双基火药,主要包括双基推进剂及双基发射药等。
临床应用
心绞痛
硝酸甘油通过降低心肌耗氧量、舒张 冠状动脉 、增加缺血区血液灌注可用于治疗各种类型心绞痛(包括劳累型心绞痛、 变异型心绞痛 以及 不稳定型心绞痛 )。舌下含片、口腔气雾剂等短效制剂能迅速缓解急性心绞痛症状;在进行可能诱发心绞痛的活动前5~10分钟使用短效制剂,也可预防心绞痛发作。软膏、控释口颊片或透皮 贴膜 可持续释放硝酸甘油,使血药浓度维持相对稳定,明显延长抗心绞痛作用时间,预防心绞痛发生。
急性心肌梗死
急性心肌梗死早期选用硝酸甘油静脉滴注给药,硝酸甘油注射液是急性冠脉综合征(ACS)中常用的静脉扩血管药物,适用于急性心肌梗死、 不稳定型心绞痛 等危急情况的静脉给药治疗,可降低患者心肌耗氧量、增加缺血区血流量,同时抑制血小板聚集和黏附,防止 血栓形成 ,从而缩小心肌梗死范围。其优点是起效快,血药浓度通过静滴速度便于控制,停止滴注10~30分钟,作用消失。但静脉滴注剂量应个体化,需监测患者的血压、心率等血流 动力学 指标确定所需用量,以免血压过期少低引起器官灌注压过低,反而加重 心肌缺血 。
慢性心力衰竭
硝酸甘油扩张静脉和动脉,可减轻心脏前、后负荷,与强心 和(或)尿剂合用治疗慢性心力衰竭。
控制血压
硝酸甘油与 硝普钠 常合用于外科手术过程的血压控制,以减少术中失血量由于两者作用迅速且 半衰期 短(仅1~4分钟),易于根据血压调节给药量。
其他
硝酸甘油对 支气管 、胃肠道(包括胆囊)和生殖泌尿道的平滑肌也有一定的松强作用,可用于解除胆绞痛、 幽门梗阻 、 肾绞痛 等,但作用时间短暂,临床应用价值不大。
检测方法
液相色谱法
高效液相色谱法具有高速、高效,准确度和稳定性高等特点,广泛用于药品检测。研究发现利用高效液相色谱不仅能够在低剂量水平下分析单个片剂,准确高效的检测出硝酸甘油,而且可以使硝酸甘油与其单 硝酸盐 和二 硝酸盐 降解产物区分开来,以此检测出硝酸甘油产品。
分光光度法
分光光度法是利用待测物质的分子溶液对不同波长的光具有选择性吸收的特性而建立起来的一种分析方法。其具有灵敏度较高、操作简单和应用广泛等多种特点。研究发现可以通过分光光度法可以检测硝酸甘油片的含量。
安全事宜
不良反应及注意事项
硝酸甘油不良反应轻,临床应用较安全,主要不良反应与舒张盘管作用有关。如面颊部血管扩张引起暂时性皮肤 潮红 ;脑膜血管舒张引起搏动性头痛,也可增加颅内压,故颅脑出血、颅外伤者禁用;下肢血管扩张出现 直立性低血压 及晕厥;眼内血管扩张升高眼压, 青光眼 患者应慎用。
硝酸甘油剂量过大可使血压过度下降, 冠状动脉 灌注压过低,并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性,导致心肌耗氧量增加;同时,反射性心率加快还可缩短舒张期冠脉灌注时间,反而加重心绞痛。
超剂量时可引起高铁血红蛋白血症,出现口唇及指甲发 并继发呼吸急促、眩晕、意识长失,可静脉注射亚硝酸盐中毒 解毒药 亚甲蓝 治疗。此外,硝酸甘油可降低 肝素 的抗凝作用,合用时应考虑增加肝素剂量;PDE5抑制药(如西地那非等)可抑制 cGMP 降解,与促进cGMP生成硝酸甘油可产生协同的降压作用,增强反射性交感神经兴奋而加重心绞痛,因此硝酸甘油不适合PDE5抑制药联合使用。
硝酸甘油连续静脉滴注数小时或长效制剂连续用药数天时可出现耐受性,其疗效逐渐减弱或消失,加大剂量也难以达到预期疗效。不同 硝酸酯类 药物之间存在交叉耐受性,短暂停药后,耐受性即可消失。
健康危害
毒性:硝化甘油是一种有毒物质,当吸入它的蒸气或沾到皮肤上时会引起中毒。着火时,可能产生刺激性、腐蚀性和 有毒气体 ,对人体健康具有一定的危害。硝酸甘油的过量毒性主要是血管舒张反应增加的结果。硝酸甘油中毒的患者会出现 低血压 、静脉淤积、血管舒张增加和心输出量减少。还可以预期代偿作用,例如,心动过速和 心悸病 。血管扩张和静脉淤积可增加颅腔内的血量,导致颅内压升高;这会导致持续性、搏动性头痛,以及 意识模糊 、发烧、眩晕、恶心、呕吐和视力障碍。随着颅内压升高,症状将发展为呼吸困难继发于呼吸努力减少、心脏传导阻滞、心动过缓、麻痹、 癫痫发作 、 昏迷 ,并最终死亡。
急救措施
人体不同方式接触硝化甘油的措施
意外泄露时采取的措施
隔离疏散:立即在所有方向隔离溢出或泄漏区域至少 500 米。大量泄漏时,考虑向各个方向初步疏散 800 米。当有轨车或拖车发生火灾时,在所有方向隔离 1600 米;此外,应该疏散向各个方向 1600 米的紧急响应人员。
溢出处理:应立即撤离危险区域,做好个人防护,穿好全套防护服,包括自给式呼吸器。移除所有火源。不要冲入下水道。不要让这种化学品进入环境。尽可能将泄漏和溢出的液体收集在可密封的容器中。用沙子或惰性吸收剂吸收剩余液体。然后根据当地法规进行储存和处置。
消防
硝酸甘油的许多反应可能会引起火灾和爆炸,并释放出刺激性或有毒 烟雾 (或气体)因此,应该禁止明火、火花、吸烟和接触热表面。使用不产生火花的手动工具,防止摩擦和震动。当在运输过程中,货物起火时,货物可能发生爆炸,切勿灭火,停止所有交通并在所有方向清理该区域至少 1600 米,让其燃烧。如果货物受热,请勿移动货物或车辆。轮胎或车辆起火时,则使用大量的水进行灭火,当没有水时可以使用 二氧化碳 、干粉和泡沫来进行灭火,在条件允许的情况下,可以采用无人值守的主流设备或从最远距离监控喷嘴,以防止火势蔓延到货物区域。特别注意的是,轮胎起火可能会发生复燃,则需要在安全距离处待命,准备好可能重新点燃的灭火器再次进行灭火。当发生火灾时,可通过喷水式桶等进行冷却。从隐蔽位置进行灭火。
储存条件
适宜稳定后室温储存在没有 排水管 或下水道的区域,防火,密闭,与食品和饲料分开存放,容器应防止冻结。