慢性 淋巴细胞 白血病（Chronic lymphocytic 白血病 ，CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、 骨髓 、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量 克隆 性B淋巴细胞为特征。 慢性淋巴细胞白血病的病因尚不明确，可能与环境因素、遗传因素、 细胞遗传学 改变、基因异常、信号通路异常等有关。
慢性淋巴细胞白血病早期常无症状，患者常因发现无痛性 淋巴结肿大 或不明原因的淋巴细胞 绝对值 升高而就诊。患者有轻度乏力、易疲劳等非特异性表现，一旦进入进展期，除全身淋巴结和 脾大 外可表现为体重减轻、反复感染、出血和贫血症状。 慢性淋巴细胞白血病可通过血象 、 骨髓 象 、免疫学检查 等诊断。该病的治疗可联合化学治疗（苯丁酸氮芥、 氟达拉滨 等）， 免疫治疗 （利妥昔单抗、 阿仑氏 单抗等）以及分子靶向治疗（伊布替尼等）。 CLL是一种高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速发展， 病程 长短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭导致的严重感染，贫血和出血。
慢性淋巴细胞 白血病 在西方国家发病率很高，约占白血病的25%，占 非霍奇金淋巴瘤 （NHL）的7%，年发病率约为5/10万，而且随年龄增长而增高，在70岁以上的人群中，年发病率增长到20/10万。中位发病年龄60～75岁，男女比为(1.5～2)∶1。该病在东方国家发病率不太高且多见于移民人群，在 中国 ，该病在白血病中占比低于5%。
分类
典型CLL
占CLL的80%， 骨髓 、外周血 细胞 涂片形态>90%为成熟B 淋巴细胞 ；幼淋细胞<10%，涂抹细胞、裸核多见。骨髓受累及可呈结节、弥漫、间质浸润或三者结合，累及形态与预后有关。结节型和间质浸润型主要见于早期CLL，晚期疾病或骨髓衰竭时常常呈弥漫性浸润。
不典型CLL
约占15%：①CLL伴幼淋细胞增高型（CLL/PL） 幼淋细胞10%~55%（>55%为B-PLL ），提示CLL侵袭性增强；②不典型CLL：外周血混合细胞≥15%，具有 淋巴 浆细胞 分化和切迹细胞。
CLL转化
包括以下类型：①幼稚 淋巴细胞 转化；②Richter综合征：向多形性大细胞淋巴瘤转化者；③Richter转化的霍奇金变异型；④少见的CLL转化变异型：毛细胞 白血病 、浆细胞 骨髓瘤 、 t细胞淋巴瘤 、 急性淋巴性白血病 。转化型的诊断多依靠形态学检查，发生转化的患者p53突变率增高。
病因
慢性淋巴细胞白血病的病因尚不明确，可能与以下几点有关：
流行病学
慢性淋巴细胞 白血病 在西方国家发病率很高，约占白血病的25%，占 非霍奇金淋巴瘤 （NHL）的7%，年发病率约为5/10万，而且随年龄增长而增高，在70岁以上的人群中，年发病率增长到20/10万。中位发病年龄60～75岁，男女比为(1.5～2)∶1。该病在东方国家发病率不太高且多见于移民人群，在中国，该病在白血病中占比低于5%，提示该病有人种的遗传倾向和基因易感性。
病理学
慢性淋巴 细胞 白血病是成熟B细胞来源的惰性肿瘤。因为肿瘤发展的时期不同，在临床和病理上可表现为小 淋巴细胞 淋巴瘤 （SLL）、慢性淋巴细胞性 白血病 （CLL）或淋巴瘤与白血病共存的状态。CLL和SLL在形态学、免疫表型和 基因型 等方面均相似。
淋巴结的结构破坏，肿瘤细胞形态单一，小淋巴细胞弥漫性浸润。瘤 细胞核 为圆形或略不规则， 染色质 浓密，胞质少。其中可见少数中等或较大的 幼淋巴细胞 散在分布。有时可见幼淋巴细胞灶性成团，在低倍镜下呈淡染区域，形成“增殖中心”，它对CLL/SLL具有一定的诊断意义。所有CLL和大多数SLL都有 骨髓 累及。肿瘤细胞常浸润脾脏的白髓和 红髓 ，以及肝脏的门管区等处。CLL患者外周血 白细胞 常明显增多，可达(30~100)×10 9 /L，绝大多数为成熟的小 淋巴细胞 ；骨髓 有核 细胞 增生明显活跃，以成熟小淋巴细胞为主，红系、粒系和巨核细胞系均减少。
临床表现
好发于老年人群，男性病人多见。 慢淋早期常无症状，患者常因发现无痛性 淋巴结肿大 或不明原因的淋巴细胞 绝对值 升高而就诊。患者有轻度乏力、易疲劳等非特异性表现，一旦进入进展期，除全身淋巴结和 脾大 外可表现为体重减轻、反复感染、出血和贫血症状。
淋巴结肿大
80%的患者确诊时有无痛性淋巴结肿大，可为全身性，轻至中度，偶见巨块型肿大，常累及颈部、锁骨上、腋下及腹股沟等处，口咽、泌尿道、胆道等部位的淋巴结过度肿大时可导致局部压迫。扁桃体、泪腺、 唾液腺 累及时，可产生Mikulicz综合征（即表现为双侧 慢性泪腺炎 ）。
肝脾大
半数患者有轻至中度脾大，伴腹部饱胀感，晚期可达盆腔，可发生 脾梗死 或 脾破裂 。肿瘤 细胞 浸润引起的肝大少见。
贫血和出血
病情进展时可导致贫血或 血小板减少 而产生相应的症状，多数情况下由于白血病细胞 骨髓 浸润或产生 自身抗体 所致，偶见因 脾大 引起的脾功能亢进。 溶血性贫血 多见于温抗体型，抗体多为多 克隆 性，说明自身抗体并非完全由肿瘤细胞分泌；少数患者可出现 纯红细胞再生障碍性贫血 。
结外浸润
淋巴细胞 可浸润至皮肤、 结膜 、肺、 胸膜 、胃肠道、骨骼、 神经系统 、肾脏、 前列腺 、性腺和眶后组织，但由浸润所致的症状并不多见。
并发症
由于低 免疫球蛋白 血症、补体水平低、T 细胞 功能缺陷以及 免疫抑制剂 的使用，患者的 体液免疫 和细胞免疫均受影响，而且慢淋白血病细胞可合成TGF-β（转化 生长因子 β）等免疫抑制因子，因此大部分患者可合并 免疫缺陷病 及免疫紊乱表现，如条件致病性 病原体 感染、 自身免疫性 疾病和第二肿瘤。
检查诊断
辅助检查
实验室检查
血象
以 淋巴细胞 持续性增多为主要特征，外周血B淋巴细胞 绝对值 ≥5×10 9 /L（至少持续3个月）。大多数病人的 白血病 细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞质少，胞核 染色质 呈凝块状。多数病人外周血涂片可见破碎 细胞 （涂抹细胞），少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现 血小板减少 和贫血。
骨髓象
骨髓特点为；骨髓增生明显活跃；淋巴细胞明显增生，常≥40%，细胞形态基本正常；原始及幼稚 淋巴细胞 常<10%，涂抹细胞易见；其他系减少或增生正常。如并发 溶血性贫血 ，红系可明显增生。完全缓解患者，其骨髓增生活跃，淋巴细胞<30%。
免疫学检查
细胞遗传学检查
CLL细胞为相对成熟的淋巴细胞，分裂能力差，常规核型分析难以获得中期分裂象或质量差。间期FISH不受细胞是否分裂的影响，是最常用的细胞遗传学检测技术。采用FISH检测可以发现大约80%的CLL患者存在细胞遗传学异常。常见的细胞遗传学异常包括del(13q14) 、del(11q22.3) 、del(17p13) 等，这些细胞遗传学异常有利于CLL的诊断和预后判断。
分子生物学检查
50%~60%的CLL发生 免疫球蛋白 重链可变区（IgHV）基因体 细胞 突变，IgHV突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞（后 生发中心 ），此类病例生存期长；无IgHV突变者，起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。无IgHV突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70，均与不良预后相关。5%~8%的初诊CLL存在 p53 突变 （该基因位于17p13)，与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。此外，发现CLL中存在 SF3B1 、 NOTCH1 、 MYD88 等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。
影像学检查
PET/CT
CLL/SLL的 PET /CT典型表现为：淋巴结和（或）脾、肝大，肿大淋巴结可融合成团块，病变淋巴结和脾、肝病灶的FDG（ 氟代脱氧葡萄糖 ）摄取轻度增高，如果 骨髓 受浸润，则表现为不均匀的弥漫性FDG摄取轻度增高或局灶性骨髓FDG摄取轻度增高。
CLL与SLL本质上是同一种疾病、因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。确诊CLL/SLL主要依赖病理 组织学 及 免疫组化 检查，影像检查则有助于鉴别CLL与SLL。
诊断标准
临床分期
疾病的分期目的在于选择治疗方案及预后评估。常用分期标准包括Rai和Bient分期。分期如下：
注：*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、 脾大 专指体检阳性
鉴别诊断
病毒或细菌感染引起的反应性淋巴细胞增多
病毒或细菌感染引起的反应性淋巴细胞增多呈多 克隆 性和暂时性，可随感染控制而恢复。
幼淋巴细胞白血病（PLL）
脾大 明显， 淋巴结肿大 较少，外周血和 骨髓 涂片可见较多（>55%）带 核仁 的幼稚淋巴细胞。PLL 细胞 高表达FMC7、CD22、sIg，CD5阴性。幼稚淋巴细胞达10%～55%的CLL称为CLL伴 幼淋巴细胞 增多（CL/PL）。
毛细胞白血病（HCL）
多为全血细胞减少伴 脾大 ，淋巴结肿大不常见。少数 白细胞 升高达(10～30)×10 9 /L。外周血及骨髓中可见有纤毛状胞质突出物的细胞（毛细胞），抗 酒石酸 的 酸性磷酸酶 染色反应阳性，CD25、CD11c、CD103高表达，CD5阴性。
淋巴瘤白血病
有淋巴瘤病史， 细胞 形态学、免疫分型、 细胞遗传学 与CLL也不同。 套细胞淋巴瘤 具有t(11;14)染色体易位导致cyclinD1 基因重排 ，是与CLL的鉴别点。
治疗
治疗指征
不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。
不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、 淋巴结肿大 情况和血常规等。
化学治疗
对初治CLL单药治疗反应率50%~60%，但完全缓解（CR）率足10%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的病人。 环磷酰胺 的疗效与苯丁酸氮芥（CLB）相当，组成COP或CHOP方案 并不优于单药。 苯达莫司汀 (bendamustine)是一种新型 烷化剂 ，兼具有抗代谢功能和 化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性病人，均显示了较高的治疗反应率和CR率。
总反应率60%~80%，CR率达20%~30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。 烷化剂 耐药者换用Flu仍有效。 嘌呤 类似物联合烷化剂，如Flu联合 环磷酰胺 （FC方案），优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治性复发CLL。 克拉屈滨 、 喷司他丁 也可用于CLL的治疗，疗效、副作用与 达拉滨相近。
主要用于合并 自体免疫性疾病 血细胞 减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量 甲泼尼龙 对难治性CLL，尤其是17p缺失病人有较高的治疗反应率。
免疫治疗
利妥昔单抗（ 利妥昔单抗注射液 ）是人鼠嵌合型抗CD20单 克隆 抗体，对于表达CD20的CLL 细胞 有显著的治疗作用，但因CLL细胞表面CD20表达较少、 血浆 中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。
化学免疫治疗
利妥昔单抗联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应，提高病人治疗的总体反应率和生存率。FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL，CR率可高达70%，总治疗反应率>90%，40%以上CR病人经PCR检测未发现微小残留病灶。
分子靶向治疗
CLL细胞内存在BTK、 pi3k 、Syk等多种分子信号通路异常激活，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。伊布替尼是首个获批用于CLL的分子靶向治疗药物。 针对BTK通路的特异性抑制剂伊布替尼已经应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药伊布替尼一线治疗CLL的反应率达到90%，11%的病人达到CR，并且副作用较少。 在一项研究中，阿卡拉布替尼与奥滨尤妥珠单抗联合或作为单药治疗，与氯苯布西联合奥滨尤妥珠单抗相比，改善了四年PFS（无进展生存时间）。
造血干细胞移植
大多数CLL病人无需一线接受造血 干细胞 移植，但是高危或复发难治病人可作为二线治疗。Allo-HSCT（同种异体造血干细胞移植）可使部分病人长期存活甚至治愈。但常规移植的相关并发症多，非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。
并发症治疗
因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL病人极易感染，甚至导致病人死亡，因此应积极治疗和预防。反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注 免疫球蛋白 。并发AIHA或ITP者可用 糖皮质激素 治疗。有明显 淋巴结肿大 或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑 放射治疗 缓解症状。
随访
完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR（完全缓解）或PR（部分缓解）的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血 细胞 计数 及肝、脾、淋巴结触诊检查等。由于 BTK抑制剂 需要长期治疗至疾病进展或不能耐受，因此患者在BTK抑制剂治疗期间应定期进行随访，包括每1~3个月行血细胞 计数 ，肝、脾、淋巴结触诊检查及BTK抑制剂相关不良反应监测等。此外还应特别注意第二原发肿瘤的出现。
预后
CLL是一种高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速发展， 病程 长短不一。CLL病人多死于 骨髓 衰竭导致的严重感染，贫血和出血。CLL临床尚可发生转换，如Richer综合症，PLL等。CLL的治疗发展迅速，单 克隆 抗体联合化疗的免疫 化学 治疗模式显著提高了病人的治疗反应率和生存率，而针对B 细胞 信号通路的特异性抑制剂等新型药物有望进一步提高临床疗效。
历史
中国传统医学对该病的认识
在中医古籍文献中并无“ 白血病 ”这一称谓，但根据该病的发病机制和临床表现，将其归属于“热劳”、“ 虚劳 ”、“ 血证 ”、“ 温病 ”等范畴。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》载“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食， 伤食 ，忧伤，饮伤，房室伤，劳伤，营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑”。《素问·评热病论》记载：“有病温者，汗出辄复热，而脉躁急，不为汗衰，狂言不能食。”这与白血病出现的高热及 败血症 的临床表现相近。《 圣济总录 》曰：“急劳之病，其证与热劳相似，而得之差暴也。”又曰：“热劳之证，心神烦躁，面赤，头痛，眼涩，唇焦，身体 壮热 ，烦渴不止， 口舌生疮 ，食饮无味，肢节疼痛，多卧少起，或时 盗汗 ，日渐羸瘦者是也。”这与 急性白血病 出现的高热或者肢体疼痛，以及贫血等出现的衰竭症状极为相似。
中医学 认为慢性淋巴细胞白血病属于“ 淋巴结结核 ”、“积”、“癥”、“ 虚劳 ”等范畴。《 医学入门 》指出“生颈前项侧， 结核 如绿豆，如银杏，曰 ”。《难经·五十五难》曰：“积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所始终，左右有所穷处”，又曰：“积者，脏病也，终不移”。《证治汇补·虚损》提到“虚者，血气之空虚也；损者， 脏腑 之损坏也”。
现代医学对该病的认识
慢性淋巴 细胞 白血病的特征是血液、 骨髓 和淋巴组织中CD5 + ，CD23 + B细胞的 克隆 扩增 。 基因表达谱 和表型研究表明，CLL源自CD5 + B细胞可能与健康成人血液中的B细胞相似。测序揭示了与CLL发病机制和/或疾病进展有关的复发性遗传病变。CLL的生物学与其微环境密切相关，其中辅助细胞可以促进 白血病 细胞的生长和/或存活。CLL B细胞受体（BCR）和趋化因子受体使CLL细胞能够聚集到淋巴组织并建立 白血病 微环境。能够干扰BCR信号传导或趋化因子受体信号传导的药物，或者针对CLL细胞选择性表达的表面抗原的药物，有望对患有这种疾病的患者产生显著的治疗效果。
研究进展
致病机制的研究进展
随着新治疗方法的不断出现，CLL治疗患者的生存率及生存期显著提高，但其致病机制尚不清楚。CLL是一种 淋巴系统 恶性肿瘤，其特征是CD5 + B 细胞 在外周血和淋巴组织中克隆性增殖。CLL疾病进展主要由免疫反应驱动，CLL外周血中存在CD4 + T细胞亚群功能紊乱，通过对CD4 + T细胞亚群和功能状态的深入研究，发现它们与CLL的疾病进展和临床预后密切相关。已知几种CD4 + T 细胞 亚群参与了CLL疾病进展，如Treg细胞、辅助性T细胞17（Th17）和滤泡辅助性T细胞（Tfh）等。研究CD4 + T细胞亚群在CLL免疫紊乱中的作用，可为深入研究CLL免疫致病机制与寻求新的 免疫治疗 方法提供理论基础。
Th9 细胞 是一类发现较晚的新型CD4 + 辅助性T细胞亚群，在TGF-β和IL-4的共同作用下可由初始的CD4 + T分化而来，以能够分泌大量的可溶性 细胞因子 IL-9特征。IL-9在CLL中异常高表达，并与CLL不良预后指标之间有较强的 相关性 。有相关研究发现，IL-9在CLL中的部分促肿瘤作用机制，IL-9结合IL-9R可激活CLL肿瘤细胞内STAT3 转录因子 ，促进肿瘤细胞增殖，IL-9也可作用于 基质细胞 ，增强归巢趋化因子的表达，归巢趋化因子反过来作用于CLL肿瘤细胞，促进其归巢至淋巴器官，增强肿瘤侵袭性。
CLL患者外周血中的Th9/IL-9异常高表达，并与和不良反应预后相关，这提示Th9/IL-9参与了CLL疾病发展，并有望成为CLL新的预后指标。