氧化腈

氧化 ，Nitrile Oxide，在汉文文献中以氧化腈或腈 氧化物 表示，是含有一价 官能团 CNO的 有机化合物 ，官能团-CNO直接与烃基/ 芳基 的 碳 连接。

背景知识

所谓“活性中间体”就是指具有一定的反应活性或不稳定性的中间体，在复杂的有机化学反应过程中，先生成一些非常活泼的中间态物质，如 自由基 、 碳正离子 、碳负离子、 苯炔 、 卡宾 (carbene)、 乃春插入 (nitrenes)、氧化腈(nitrile oxide)、 烯胺 (enamine)等称为活性中间体。反应活性中间体在基础有机化学教学的重要内容，因此，掌握活性中间体的结构、反应特性对于学好有机化学至关重要。活性中间体的寿命很短，一般无法用常规方法分离得到，要研究它们的结构和性质，需借助 光谱仪 和其他 物理化学 手段。

从 杂环化合物 的形成和反应活性中间体等问题为出发点，通过实验实例系统地介绍了反应活性中间体—氧化腈的结构、反应活性及其在 杂环化合物 异恶唑 啉和异噁唑 合成反应中的应用。

基本概念

大多数腈 氧化物 具有高反应性，如果不存在捕获剂的情况下，它们自身快速偶极环加成产生 咱氮氧化物（furazan N-oxide）即2-氧化-1,2,5-噁二唑。从所周知，氧化腈与 烯烃 的1,3-偶极环加成反应在有机合成中具有重要意义，也是合成2-异噁唑啉环的典型的方法，异噁唑和异噁唑啉作为多功能结构单元。氧化腈是一般不可分离的反应活性中间体，在通常情况下，通过两步反应产生氧化腈，第一步 的氯化反应获得α-氯代肟，第二步α-氯代肟与亲偶极体共存时，碱作用下脱 氯化氢 现场产生氧化腈。把两步合并操作也可以实现产生氧化腈的目的。

研究现状

氧化腈在有机合成中的应用在过去的几十年里连续不断研究和发展，人们认识甲腈酸(甲腈 氧化物 )的偶极体已有200多年，从此人们发展了其许多衍生物，制备氧化腈的诸多简便方法得到了进一步的发展，1894年Werner和Buss首次介绍了由α-氯代肟脱氯化氢而产生氧化腈的方法。 Quilico等报道了由氧化腈与 烯烃 的环加成反应制备 异恶唑 的一个简便合成方法。

至今描述制备氧化腈这种活泼偶极子的诸多方法当中，应用较多的是Mukaiyama/Hoshino的 硝基化合物 在 催化 量的 三乙胺 的存在下，通过 异腈 酸 的脱水反应而制得方法和Huisgen的α-氯代肟在碱的作用下脱 氯化氢 产生氧化腈的方法，见Scheme 1。

合成中应用

特别是Huisgen的方法起着更重要的作用。在1,3-偶极环加成反应中，在热力学控制条件下，在碱的作用下α-氯代肟脱氯化氢产生氧化腈，氧化腈具有高反应性，其原因在于氧化腈在原位与 烯烃 反应形成 异恶唑 环。如果氯代肟或烯烃浓度略微高就产生其二聚体，此外，温度升高时产生氧化腈的醛肟直接被氧化分解成 呋喃 。

通过实验现象很清楚的判断α-氯代肟在碱的作用下脱 氯化氢 而产生的氧化腈的存在：

表现一，在反应体系中可以看到并分离出氯化氢与 三乙胺 的中和产物三 乙基 氯化 （EtNHCl）的微量白色固体；

表现二，有时在反应体系中，反应液上悬浮氧化腈二聚体的微量无形物；

表现三，用薄层色谱( TLC )检测反应进程时，薄板点样原点无 荧光 、未移动的斑点，或柱色谱纯化产物时，色谱柱上未移动的色带—氧化腈二聚体。

异恶唑 及异噁唑啉作为一类氧-氮杂的五元 杂环化合物 ，生物活性化合物的重要建筑切块，有机合成中的重要合成子和中间体，是许多天然产物分子中不可缺少的部分，同时也存在于部分药物分子中。腈氧化合物与环状不饱和键的偶极环加成反应形成稠环异噁唑。其反应见Scheme 2。

在碱的作用下由α-氯代肟脱 氯化氢 现场产生的氧化腈易与 烯烃 反应形成 异恶唑 林(Ⅱ，Ⅳ)，硝 现场产生的氧化腈易与烯烃反应形成异噁唑烷(Ⅲ)。α-氯代肟由相应的醛肟的氯化反应而得到，硝酮分别由9- 甲基 吖啶 与 亚硝基化合物 的缩合反应而得到。

反应中应用

在特定条件下α-氯代肟、硝酮作为4π电子体系的1,3-偶极体分子与一个π键电子体系的亲偶极体之间进行1,3-偶极环加成反应, 生成较高产率的五员 杂环化合物 异恶唑 类化合物。一般情况下氧化腈的反应性大于硝酮。实验中，通过 异恶唑 类的合成实验为列给学生介绍了杂环化学、 分子轨道理论 、反应活性中间体－氧化腈的概念及其在反应中的应用，学生通过论文实验对所合成的目标化合物，进行结构表征进一步确定产物的形成并进一步认识氧化腈在异噁唑环的形成中的作用，关于 反应机理 我们按大多数学者依照沿袭的Huisgen观点描述。这不仅给他们留下深刻影响，且提高了他们的科研兴趣。根据前线轨道理论，1,3-偶极体的 人属 和亲偶极体的LUMO相互作用合环生成 异恶唑 环。如果腈 氧化物 被认为是一个协调进程，该进程的轨道对称性可以描述为Scheme 4。

硝酮或氧化腈的最高占据 分子轨道 （HOMO）和N- 芳基 马来酰亚胺 (Ⅰ)的最低未占据分子轨道（LUMO）相互重叠，形成了异噁唑林(Ⅱ)和异噁唑烷(Ⅲ)环中新的碳-碳键，见Scheme 5 和Scheme 6。反应物转换成产物过程中的硝酮或氧化腈中间体是不可检测和分离的概念性分子或基团，Huisgen的观点就是基于从硝酮或氧化腈的环加成反应的极好的 立体化学 而提出。

生物活性

腈氧化合物与 烯烃 的1,3-偶极环加成反应，制备的 异恶唑 啉和异噁唑烷及其衍生物不仅是有机合成中的一种多功能中间体，而且因其良好的生物活性，被用作合成许多生物活性化合物的中间体，诸多异噁唑啉显示出了促蛋白合成，抗结核，抗生素，驱虫药，如抗菌、 蝇蕈醇 活性、抗 艾滋病 、抗癌、抗肿瘤、 抗炎药 、增强免疫等，并其开发成为医用化学品和农用化学品，从而受到人们的广泛关注。与噁唑啉类似， 异恶唑 啉也具有较弱的碱性和N-亲核性，易与较强的 烷基 化试剂反应生成 N-烷基异噁唑啉盐，基于这个已被“活化的异噁唑啉”表现出潜在的反应性和抗癌、炎症性及 自体免疫性疾病 的多样的生理功能。展出 反应机理 时，让学习者理解有机化学中仍然存在着一些争论的科学问题和至今还解释不清楚问题，这很清楚的说明了通过研究大量的反应才能判断一个反应是否进行。

观察反应，掌握从反应现象认识本质的方法，在课堂讨论反应机理时，更清楚地认识实验室工作经验的重要性。

实验举例

1：以3-(9-吖 基)-5- 苯基 3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3’,4’-d] 异恶唑 啉(Ⅱ)的合成为例。

在圆底烧瓶置于0.50 摩尔 α-氯代-9-吖啶基 甲醛肟 和0.55mol（1.1 equiv.）N-苯基-马来 亚胺和10mL CHCl（新 蒸馏 ），在室温电磁搅拌下滴加1.0mL 三乙胺 的10mL二氯（新蒸馏）溶液，用 TLC 跟踪反应。反应结束后，用冰水稀释反应液，分离，水层用二氯 萃取 （20mL×3），合并有机层，用冰水洗涤（30mL×2），用 无水硫酸镁 干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到橙红色粘状固体，用 石油醚 多次重结晶，得(Ⅱ)的橙红色固体352 mg，产率 36.1%，m.p. 180-181℃；

2：以 2-(N,N-对 二甲氨基 苯基 )-3-(9- 吖啶 基)-5- 苯基- 3a,6a-二氢-4,6-二氧代氮杂茂并[3’,4’-d] 异恶唑 啉(Ⅲ)的合成为例。

在50 mL圆底烧瓶中置于1.0064 g（2.948mmol） N-（对二甲氨基苯基）-C-（9-吖啶基）硝酮， 0.6127 g（3.538 mmol, 1.2 equiv.） N-苯基- 马来酰亚胺 和20mL 甲苯 ，在100-110 ℃电磁搅拌下回流，用 TLC 跟踪反应，反应完成后，蒸干 溶剂 ，得棕黑色固体，多次用 甲醇 重结晶，得到化合物(Ⅲ) 的棕红色固体；967 mg，产率 63.7%， m.p. 212-213 ℃。

例3：以3- 苯基 4,5-二氢 异恶唑 啉(Ⅲ)的合成为例。

在三口瓶中置于39.30g（3.16 mmol） α-氯代 苯甲醛肟 和600mL 乙醚 ，使其溶解，在0℃电磁搅拌30min后，向反应瓶中通入 乙烯 气体，同时缓慢滴加69.56mL（0.5mol, 50.5g） 三乙胺 的1M乙醚溶液（0.05mL/min的滴加速度，在95h内滴加完毕）[ TLC 监测，展开剂：V( 石油醚 )∶V( 乙酸乙酯 ) =7∶3]，反应结束后，反应瓶中加200mL 1N HCl溶液停止反应，分出有机层，水层用乙醚（4×120 mL） 萃取 ，合并有机层，分别用饱和NaHCO（200 mL），水（4×120mL）洗涤，用无水MgSO干燥，旋干 溶剂 ，残余物经真空干燥后用乙醚重结晶得3a。

3a：无色 晶体 ，产率82%， m. p. 61-63℃；

主要意义

学习氧化腈与 烯烃 环加成反应，不仅说明了在合成如何使用反应性中间体的问题，且代表了形成 杂环化合物 骨架和讨论 分子轨道 对称的良好的例子。