原发性 血小板增多症 （essential thrombocythaemia，ET），也称为出血性血小板增多症，是一种以巨核 细胞 增生为主的造血 干细胞 克隆 性疾病。其特征为 血小板增多症 ，以及与之相关的 老年静脉血栓症 和出血并发症。
ET确切的发病原因还不清楚，发病机制可能与促 血小板 生成素（thrombopoietin，TPO）和促血小板生成素受体MPL的改变、基因的异常激活有关。该病起病隐匿，有疲劳、乏力等非特异性症状。 约有20%的患者，尤其年轻患者，发病时无症状，偶尔因 血小板增多症 及 脾大 进一步检查而确诊 。疑诊ET患者的实验室检查必检项目为血液检查 、 骨髓 检查 、血小板及凝血功能试验、 生物化学 检测、 突变 基因检测 、 细胞遗传学 检查 。诊断标准建议采用WHO（2016）诊断标准：血小板计数≥450×10 9 /L；骨髓 活检 示巨核 细胞 高度增生；有 JAK2 、 CALR 或 MPL 基因突变 等 。ET治疗的目的是预防血栓及出血的发生。对初诊ET患者应判断是否存在 心血管疾病 危险因素，并给予阿司匹林抗血小板治疗。 大多数病例进展缓慢，多年保持良性过程 ，中位生存期 常在 10~15年以上 ；有反复出血或 老年静脉血栓症 者，预后较差 。
ET的年发病率为（1~2.5）/10万 。多见于50岁以上的中老年人 ，中位发病年龄60岁（范围2~90岁），好发于50~70岁 。偶尔有儿童病例 。女：男为 1.3:1 。
原发性 血小板增多症 症于1934年首次被认为是一种独特的实体 ，1951年与慢性粒细胞 白血病 、 真性红细胞增多症 （PV）和 原发性骨髓纤维化 （PMF）一同纳入骨髓增生性疾病 ，1981年被认为是一种 克隆 性疾病 。
病因
该病确切的发病原因还不清楚，发病机制可能与促 血小板 生成素（thrombopoietin，TPO）和促血小板生成素受体MPL的改变、基因的异常激活有关。大约50%的患者有JAK2 V617F 基因突变 ，在ET中JAK2 V617F主要是杂合突变。新近发现，在JAK2基因突变阴性的ET患者中，大约有70%~80%可以检测到钙网蛋白（calreticulin，CALR）基因突变，突变位点主要集中在该基因的第9 外显子 。
其出血机制是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板 黏附 及聚集功能减退、释放功能异常、血小板第3因子活性降低、 5－羟色胺 减少等；部分患者有凝血功能异常，如 纤维蛋白原 、凝血酶原、因子Ⅴ、因子Ⅷ的减少，可能是由于凝血因子消耗过多引起 。
活化的 血小板 产生血栓素，引起血小板强烈的聚集释放反应，形成微血管栓塞，进一步发展为血栓 。
流行病学
ET的发病率为每年（1~2.5）/10万 。多见于50岁以上的中老年人 ，中位发病年龄60岁（范围2~90岁），好发于50~70岁 。偶尔有儿童病例 。女：男为 1.3:1 。
临床表现
起病隐匿，有疲劳、乏力等非特异性症状 。约有20%的患者，尤其年轻患者，发病时无症状，偶尔因 血小板增多症 及 脾大 进一步检查而确诊 。
出血
患者 血小板 虽多但功能不正常 。出血常为自发性，多反复发作，以胃肠道出血常见， 也可有鼻及齿龈出血、 血尿 、 呼吸道 出血、皮肤及黏膜 瘀斑 ，偶有 脑出血 ，引起死亡 。
血栓和栓塞
血栓发生率较出血少，肢体 血管栓塞 后，可表现肢体麻木、疼痛，甚至坏 ，脾及 肠系膜 血管栓塞可致腹痛、呕吐。肺、脑、肾栓塞会引起相应的临床症状。 老年静脉血栓症 是ET发病和死亡的主要原因，中国统计30%病例有动脉或静脉血栓形成，动脉血栓形成多见,可发生在中枢、 冠状动脉 、外周动脉引起相应的疾病和症状。静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。 大于60岁及既往有血栓病史是发生血栓最确定的高危因素。通常 动脉粥样硬化 的危险因素，如 糖尿病 、 高血压 、 家族性高胆固醇血症 、吸烟，同样也是ET患者血栓症的危险因素。
脾大
见于50%-80%的病例，一般为轻到中度肿大，少数患者有肝大，巨脾少见 。约半数患者肝轻度肿大，一般无 淋巴结肿大 。
骨髓纤维化转化
部分ET可以进展至 骨髓纤维化 ，在诊断为ET后第一个10年及第二个10年，骨髓纤维化发生率分别为3%~10%及6%~30%。发生ET后骨髓纤维化的临床预后与 原发性骨髓纤维化 （PMF）相似。
白血病转化
少数ET可以进展为急性髓系 白血病 ，诊断ET后第一个10年及第二个10年急性髓系白血病（AML）发生率分别为1%~2.5%及5%~8%。接受羟基 单药治疗是否具有潜在的致白血病作用仍存在争议，有研究者报道即使先前没有进行 细胞 抑制剂治疗的MPN患者，也可以转化为白血病。
检查诊断
诊断标准
建议采用WHO（2016）诊断标准：符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET ：
主要标准
① 血小板 计数 （PLT）≥450×10 9 /L；② 骨髓 活检 示巨核 细胞 高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多；③不能满足BCR-ABL + 小儿慢性粒细胞白血病 、 真性红细胞增多症 （PV）、 原发性骨髓纤维化 （PMF）、 骨髓增生异常综合征 和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；④有 JAK2 、 CALR 或 MPL 基因突变 。
次要标准
实验室检查
血液检查
血小板 计数 超过450×10 9 /L，多在（600~3000）×10 9 /L，涂片可见聚集成堆，大小不一，有巨型血小板，偶见巨核 细胞 碎片。 白细胞 可增多，常在（10~30）×10 9 /L之间，分类以中性分叶核粒细胞为主，中性粒细胞 碱性磷酸酶 活性增高。通常红细胞正常，少数患者可伴红细胞增多。
骨髓检查
核细胞增生活跃或明显活跃，巨核细胞增生尤为显著，原始及幼稚巨核细胞增多，有大量血小板聚集成堆 。骨髓 活检 有时伴轻至中度纤维组织增多 。
血小板及凝血功能试验
出血时间延长，凝血酶原消耗时间缩短，血块退缩不良。 血小板 黏附 功能及 盐酸肾上腺素 和 ADP 诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。 凝血酶原时间 正常或延长， 白陶土 部分凝血活酶时间延长。
生物化学检测
血尿酸、 乳酸脱氢酶 、 血清 酸性磷酸酶 均增高，中性粒细胞 碱性磷酸酶 活性也增高。部分患者因血小板破坏，大量钾离子释放到血中，引起假性 高钾血症 。
突变基因检测
约50%患者中可检测到JAK2 V617F 基因突变 ，10%患者具有促 血小板 生成素受体（ MPL ）W515L/K突变，在JAK2基因突变阴性的患者中，大约有70%~80%可以检测到CALR基因突变。
细胞遗传学检查
有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph 染色体 阳性有助于诊断慢性髓性 白血病 （ CML ）等 。
鉴别诊断
继发性血小板增多症
即反应性 血小板增多症 ，见于感染、药物、 妊娠 、恶性肿瘤、应激状态等，有相应原发病的临床表现。伴有 血小板 增高，但很少超过600×10 9 /L，更少见多于1000×10 9 /L，且为一过性增高，原发病控制后血象恢复正常。Ph染色体、BCR-ABL 融合基因 和JAK2 V6 J7 F 基因突变 均为阴性。
慢性髓性白血病（CML）
常表现为 免疫细胞 增高、核左移和脾脏肿大，部分患者 血小板 计数 可屈著增高达> 1000x10 9 /L，可通过血象、 骨髓 象加以鉴别，并且具有特征性的 细胞遗传学 和分子学标志，即Ph 染色体 和BCR- ABL 融合基因阳性。
骨髓增殖性肿瘤（MPN）
真性红细胞增多症 以红细胞增多为突出表现； 骨髓纤维化 患者的外周血有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞，骨髓大多干抽，骨髓 活检 有纤维化的表现。
骨髓增生异常综合征（MDS）
MDS经常伴发贫血，骨髓象虽然巨核 细胞 在数量上是增多的，但通常有体积偏小、分叶少等病态造血现象，部分患者有5q - 等细胞遗传学特征。
治疗
治疗目的是预防血栓及出血的发生。对初诊ET患者应判断是否存在 心血管疾病 危险因素，并给予相应的治疗。年轻无症状的患者如果 血小板 <1500x10 9 /L可以观察而不治疗，或谨慎使用 骨髓 抑制药物治疗。但必须强调的是这些低危的患者中也有较少比例的 老年静脉血栓症 发生率。 治疗方案根据ET患者发生血栓并发症的危险度分级而制订：
抗血小板治疗
小剂量阿司匹林（100mg/d），若患者不能耐受或有阿司匹林使用禁忌证，可使用氯吡格雷抗血小板治疗。如发生血栓形成或栓塞，可用纤溶酶 激活剂 治疗。
非特异性骨髓抑制药物
羟基脲
是一个 核苷酸 还原酶 的抑制剂，是唯一一个在随机研究中被证明能减少血栓形成的减少 细胞 的药物，剂量1~2g/d，分2~3 次口服，其常见并发症包括可逆的 骨髓 抑制和口腔黏膜 溃疡 。
阿那格雷
是一种 唑林的 衍生物 ，通过抑制巨核 细胞分化 减少 血小板 计数 。虽然不影响 白细胞 计数，但是贫血很常见，而且经常是进行性的。推荐起始剂量0.5mg，1次/日，或1mg，2次/日，一般不超过4mg/日，维持剂量2.0~2.5mg/d。常见的副作用还有因扩血管和正性肌力作用引起的 心悸病 、 心律失常 、体液 留和头痛。
干扰素α
可以有效控制血小板数量，常用于年轻或怀孕的患者，剂量为300万U/m 2 ，每周3次，皮下或肌内注射。根据耐受性和治疗反应调整剂量。治疗通常伴有的显著副作用包括 流感样症状 和精神障碍，可能因后者而被迫结束治疗。
白消安、双溴丙哌嗪和
由于这些药物的最严重不良反应是远期发生治疗相关性 白血病 或 骨髓增生异常综合征 及肿瘤，现仅作为老年患者的二线药物选择 。
血小板单采术
可迅速减少血小板量、改善症状。在紧急情况下（手术前、伴急性胃肠道出血的老年患者、 分娩 前及 骨髓 抑制药不能奏效时）采用。根据病情和需要决定 血小板 单采次数和时间隔期。一般临床上多与其他疗法并用。
妊娠期ET患者的治疗
约20％的ET患者确诊时年龄<40岁。ET患者 妊娠 会出现流产、 早产 、胎儿发育迟缓等。此外，妊娠会增加ET患者出血和血栓的风险，因此，应给予特殊处理。
服用羟基脲治疗的患者（无论男、女）在受孕前至少应有3个月的洗脱期。女性患者受孕前应仔细评估是否有以下妊娠合并症高危因素：①此前有动、 静脉血栓 病史（无论是否妊娠）；②此前有ET导致的出血病史（无论是否妊娠）；③此前发生过以下可能由ET引起的妊娠合并症：反复发生的非孕妇和 胎盘 因素所致妊娠10周内流产，不能解释的宫内胎儿发育迟缓，妊娠≥10周胎儿发育正常的宫内死胎，因严重先兆 子痫 或胎盘功能不全导致妊娠<34周且胎儿发育正常的 早产 、胎盘剥离、严重的产前和 产后大出血 （需要红细胞输注）等；④ 血小板 计数 显著增高（PLT>1500×10 9 /L）。ET孕妇的孕期监护应由血液科医师与 产科学 医师共同完成。
无 妊娠 合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林100mg每日1次；有妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林每日1次（出血则停用）联合低分子 肝素 （4000U/d）至产后6周，PLT≥1500×10 9 /L时加用 干扰素 （建议首选醇化 干扰素 ） 。
预后
大多数病例进展缓慢，多年保持良性过程 ，中位生存期 常在 10~15年以上 。有反复出血或 老年静脉血栓症 者，预后较差 。约10%患者可转为 骨髓纤维化 ，部分病例可转化为真性 红细胞增多症 ，小于5%病例可转化为 骨髓增生异常综合征 或AML， 疾病进展后预后不良 。重要脏器发生栓塞及出血，常为该症致死的主要原因 。
ET血栓国际预后积分(IPSET-thrombosis)系统
血栓是影响ET患者生活质量和降低患者寿命的主要原因。患者确诊ET后首先应按IPSET-thrombosis系统对患者发生血栓的风险作出评估：年龄>60岁（1分），有心血管危险因素（ CVR ）（1分），此前有血栓病史（2分），Jak2V617F突变阳性（2分）。依累计积分血栓危度分组：低危（0~1分）、中危（2分）和高危（≥3分）。各危度组患者血栓的年发生率分别为1.03%、2.35％和3.56%。
ET国际预后积分(IPSET)系统
建议采用IWG-MRT提出的IPSET对患者总体生存预后作出评估：年龄（<60岁0分；≥60岁，2分）； 免疫细胞 计数 （<11×10 9 /L 0分，≥11×10 9 /L，1分）；血栓病史（无0分，有1分）。依累计积分预后危度分组：低危组（0分），中危组（1~2分），高危组（≥3分）。各危度组患者中位生存期依次为没有达到、24.5年和13.8年。
历史
原发性 血小板增多症 症于1934年首次被认为是一种独特的实体 。1951年，Dameshek将ET与慢性粒细胞 白血病 、 真性红细胞增多症 （PV）和 原发性骨髓纤维化 （PMF）一同纳入骨髓增生性疾病 。1981年，Fialkow等人认为ET是一种 克隆 性疾病 。