先天性 肾上腺 皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组因肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类 催化 酶缺陷引起的以皮质类固醇合成障碍为主的 常染色体 隐性遗传病 。1940年，人们通过一些生化检测对先天性肾上腺皮质增生症有了初步了解。1961年，Bongiovrmi（邦焦奥米）、Eberlein（埃伯林）和Prader（普拉德）对各种类型的CAH进行了概述，并用相应特异性酶缺乏来命名 。
先天性 肾上腺 皮质增生症根据不同的合成酶缺陷，分为7种亚型即21- 羟化酶 缺乏症、11β-羟化酶缺陷症、17α-羟化酶缺陷症、3β-羟 类固醇 脱氢酶 缺乏症、先天性 类脂 性肾上腺皮质增生症、 细胞色素 P450 氧化还原酶 缺陷症、胆固醇侧链裂解酶缺陷症，其中21-羟化酶缺陷症是最为常见，占90%以上 。临床特征轻者可表现为多毛、月经不规则、身材 矮小症 等，重者可表现为 外生殖器 畸形、新生儿期呕吐 腹泻 、 肾上腺 危象等，患者临床表现的严重程度主要取决于被阻断的酶及酶缺陷的严重程度 。CAH可通过病史、对应激素检查、 染色体 和 基因检测 等确诊 。常用的激素检查有血17-羟孕 、血 肾素 、血促 肾上腺皮质激素 、血皮质醇、血脱氢表雄酮、血 雄烯二酮 、血 睾丸素 等 。CAH可通过使用 糖类 和 盐皮质激素 进行激素替代治疗 。
疗效和预后取决于酶缺陷的程度，就诊的早晚及开始治疗的早晚，患者的依从性，能否坚持服药和定期随诊。 肾上腺 危象可严重危及生命，发生于未经治疗的失盐型婴儿或出现应激状态，一旦早期确诊未开始及时治疗，或在应激时得到医生的正确处理，则不会影响生命。如不能早期开始治疗，或使用皮质激素过量均可影响最后的身高 。
命名
19世纪报道了先天性 肾上腺 增生症（CAH）的病例，这导致人们认识到肾上腺对性别形态有影响，并且需要它来维持生存 。1961年，Bongiovmi（邦焦奥米）、Eberle in（埃伯勒在）和Prader（普拉德）对各种类型的CAH进行了概述，并有相应特异性酶缺乏来命名 。
定义
先天性肾上皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是较常见的 常染色体 隐性遗传病。由皮质醇激素合成过程所需酶的先天缺陷所致。皮质醇激素合成不足使血中浓度降低，由于 负反馈 作用刺激 垂体 分泌 促肾上腺皮质激素 （ACTH）增多，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质而发生一系列临床症状 。
分型及病因
肾上腺 类固醇 激素以胆固醇为 底物 ，在肾上腺区域在各种特异酶的 催化 下逐步合成。在不同类型的CAH中，该过程在不同位置被阻断，根据被阻断的原因，CAH的主要疾病类型有 ：
21-羟化酶缺乏症
21-羟化酶缺乏症由CYP21A2 突变 引起，该基因位于 染色体 6p21.3。CYP21A2和它的 同源 假基因 CYP21A1，相距3kb。这两个CYP21A1基因的同源性＞90%，促使两者在 减数分裂 过程中发生重组事件，导致 脱氧核糖核酸 片段的 互换 。CYP21A2编码的蛋白为21-羟化酶（CYP21A2）。CYP21A2 催化 17-羟化酮（ 17- OHP）转化为11-脱氧皮质醇，同时催化 黄体酮 转化为去氧皮质酮（DOC），两者分别为皮质醇和 醛固酮 的 前体 。CYP21A2活性低下致皮质醇和醛固酮合成受损，经 负反馈 使 促肾上腺皮质激素 分泌增加，刺激 肾上腺 皮质 细胞 增生，同时醛固酮分泌不足刺激上游 肾素 和血管紧张素的分泌。相应的，由于中间产物的堆积，为雄激素的合成提供了异常增多的 底物 ，导致高雄激素血症 。
11β-羟化酶缺陷症
11-β羟化酶缺乏症占所有CAH的7%，是CAH的第2位病因 。因CYP11B1 突变 ，11β-羟化酶活性缺乏阻断了去氧 皮质酮 （deoxycorticosterone，DOC）和11-去氧皮质醇分别转化为皮质酮和皮质醇。皮质醇合成减少，引起 垂体 促肾上腺皮质激素 代偿性分泌增多，刺激双侧 肾上腺 增生。 前体 物质大量产生和堆积，同时向无须11β-羟化酶催化的性激素合成路径转化，进而产生更多的 雄烯二酮 、 睾丸素 等，引起高雄激素血症。此外，DOC具有类盐皮质激素作用，可导致水钠 留、低肾素性 高血压 伴 低钾血症 。
17α-羟化酶缺乏症
该型罕见，至今约有150例报道，由编码17α-羟化酶的基因CYP17A突变导致。17α-羟化酶在 肾上腺 皮质和性腺合成 类固醇 激素的 细胞 中结合于 内质网 ，该酶既有17α-羟化酶的活性，也具有17、20裂解酶的活性，其羟化酶活性为合成皮质醇和性激素所必须，而裂解酶活性仅为合成性激素需要。常见的17α-羟化酶的 突变 影响该酶的双重酶活性，因此导致 肾上腺 和性腺功能均低下 。
3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症
3β类固醇脱氢酶存在两种亚型，1型（3βHSD1）和2型（3βHSD2）分别由HSD3B1和HSD3B2基因编码。HSD3B2在肾上腺和性腺高度表达，而HSD3B1在 胎盘 和外周组织表达。3βHSD2的缺陷导致 醛固酮 、皮质醇和 雄烯二酮 浓度降低，伴随PRA（ 血浆 肾素 活性）、 促肾上腺皮质激素 和DHEA（脱氢表雄酮）水平升高 。
类脂性先天性肾上腺皮质增生症
类脂性先天性肾上腺皮质增生症（lipoid congenital adrenal hyperplasia，LCAH）为StAR 突变 所致，导致胆固醇向 孕烯醇酮 的转化受阻，这时 类固醇 生物合成 的第一步。LCAH的特征包括所有或几乎所有 肾上腺 和性腺类固醇激素痘缺乏，ACTH分泌增加，以及明显的 肾上腺 皮质增生伴 胆固醇酯 的进行性累积 。
P450氧化还原酶缺陷症
P450氧化还原酶缺陷症，表现CYP17A1和CYP21A2联合缺陷症。POR酶具有 美国食品药品监督管理局 结合结构域和 黄素氧化还原蛋白 样结构域的 内质网 膜氧化还原酶，该蛋白结合两个辅助因子FAD和FMN，这使得它可以直接从NADPH向所有微粒体P450氧化酶提供电子 。POR酶在内质网电子传递中具有关键作用，CYP17A1、CYP21A2和CYP19A1（ 芳香化酶 ）需依赖POR产生催化活性。POR缺陷症（PORD）的生化表现实表观部分型为CYP17A1和CYP21A2联合缺陷症 。
胆固醇侧链裂解酶缺陷症
胆固醇侧链裂解酶缺陷症表现为CYP11A1缺陷症，该病是由CYP11A1基因杂合型突变所致。CYP11A1基因编码的CYP11A1酶可在生成的中胆固醇向转化。其主要病理生理变化类似LCAH，二者主要差异在于CYP11A1缺陷早期仍可进行少量 类固醇 激素的合成反应，故临床症状出现可相对较迟 。
流行病学
21- 羟化酶 缺乏症（21-OHD）是CAH最常见的病因，全球约650万新生儿筛查数据显示，其患病率约为1/15000活产儿。 中国 患病率为1/128000活产儿 。21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最为常见，占90%~95%，临床上分为经典型（包括单纯 男性化 型、失盐型）和非经典型，前者患病率为1：10000至1：15000，后者患病率为1：500至1：1000，男女 相等 。经典型21-OHD的新生儿发病率约为1/16000，非经典型21-OHD的发病率具有地域及人种差异，在高加索人中为1/1000，在德裔犹太人为1/27，在美裔西班牙人为1/40，在意大利人为1/300。中国21-OHD的发病率尚不清楚 。
病理生理学
生理情况下， 肾上腺 皮质利用胆固醇合成皮质醇、 醛固酮 及睾酮，该过程需要多个酶的参与，如 突变 而导致某个酶的缺陷，则会引起不同程度的皮质激素减少而 前体 物质堆积。当皮质醇合成减少时，其对腺垂体的抑制作用减弱、 促肾上腺皮质激素 分泌过多，后者刺激肾上腺皮质增生。临床表现取决于酶缺陷的种类及程度。若酶完全缺乏则相应激素分泌绝对不足，不及时治疗可导致死亡 。若酶缺乏不完全， 肾上腺 仍能合成一定量的皮质激素，首发症状可在15岁以后出现，称为晚发型。先先天 肾上腺 皮质增生常因下列酶缺乏所致：21- 羟化酶 （P450c21）、1β-羟化酶（P450c11）、3β-羟 类固醇 脱氢酶 （3β-HSD）、17α-羟化酶（P450c17）、胆固醇侧链裂解酶（P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme，P450scc）及类固醇合成快速调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR） 。
临床上，以21-羟化酶缺乏症最常见，占90%以上；其次是11β- 羟化酶 缺陷症，5%~8%，其他类型均罕见 。不同类型CAH的特征见下表。
临床表现
21-羟化酶缺乏症
该病的临床表现谱从最重型到最轻型不一，具体取决于21-羟化酶的活性。按 基因型 临床表型关系、 醛固酮 和皮质醇缺乏的程度、高雄激素的严重程度，将21-羟化酶缺乏症分为两大类型：①经典21-羟化酶缺乏症，按醛固酮缺乏程度又分为失盐型（salt-wasting，SW，约占75%）和单纯 男性化 型（simple virilizing，SV，约占25%）；②非经典型21- 羟化酶 缺乏症（NCCAH，占25%） 。
失盐型
表现为 醛固酮 缺乏导致的低血钠、 高钾血症 ，血容量减少、 低血压 和代谢性酸中毒，甚至出现严重的“失盐危象”，即在出生后2周，出现低血容量伴或不伴低血糖休克，若未及时诊疗，患儿很快死亡。该型患儿雄激素增高剂男性化程度严重 。本型除男性化表现外，失盐症状显著，出现失钠、失氯、失水、血钾升高、代谢性酸中毒，血压下降、低血糖、皮肤黑色素沉着等慢性 肾上腺 皮质功能不全症表现，可在出生后1周即出现症状，患儿有拒食、呕吐、 腹泻 、淡漠、 脱水机 败血症 样表现。在应激情况下可出现危象，如不及时治疗可致死亡 。
单纯男性化型
21- 羟化酶 缺乏不完全，尚有部分活性，能合成一定量的皮质醇和 醛固酮 ，无失盐表现。21-羟化酶缺乏使合成代谢停滞在 黄体酮 及 17- 羟孕酮水平，于是转化为较多的 雄烯二酮 及 睾丸素 ；又因皮质醇减少、 反馈抑制 减弱， 促肾上腺皮质激素 分泌增多，从而使肾上腺皮质醇和醛固酮获代偿，并刺激肾上腺皮质分泌更多的雄性激素。女性在出生时常表现为假 两性畸形 ，有女性的 生殖腺 和不同程度的男性 外生殖器 畸形，如 阴蒂 增大似男性阴茎，阴唇融合而类似于男孩尿道下裂，但无 睾丸 。1~2岁后生长明显加速，身高、体重超过同龄儿童，毛发、肌肉发达，音调低沉，出现 痤疮 ，甚至育年龄仍无女性 青春期 变化和月经。男性在出生时常无症状，易漏诊，1岁左右可出现假性早熟，阴茎易 勃起 、肌肉发达、阴毛生长及生长加速等。但因 垂体 促性腺激素受抑制，故至发育期睾丸仍小于正常，无精子。此组患者不论男女，骨 闭合均较早，故患者最终身高较矮。成人起病者主要为女性 男性化 ，女性患者表现为男性性心理及性生理，对男性兴趣减少， 乳房 、卵巢及子宫均萎缩，月经减少或闭经，肌肉逐渐发达， 喉结 增大，音调低沉、皮肤增粗、色素沉着、体毛阴毛增多，甚至长 胡须 ， 阴蒂 肥大 。
非经典型或迟发型
临床表现差异较大，可于任何年龄出现高雄激素血症的表现。儿童可表现为单纯性阴毛早发育、耐药性 痤疮 和加速生长。青春期女孩和成年女性，表现为痤疮、多毛症和月经不规律（排卵稀少），常误诊为 多囊卵巢综合症 （PCOS）。男性患者可有 睾丸 肾上腺 残余和不育 。
11β-羟化酶缺乏症
临床表现为：①女性患者出现多毛等 男性化 表现，但仍有正常的月经；②慢性肾上腺皮质功能减退的表现；③因ATCH增多，皮肤黏膜色素沉着；④因去氧 皮质酮 及去氧皮质醇具有潴钠、增加血容量、排钾作用，故导致 高血压 、 低钾血症 并一直 血浆 肾素 活性，高血压是该类型区别于21-羟化酶缺乏症的特征；⑤因11-去氧皮质醇在肝脏代谢形成四氢化合物S，其C17及侧链有 二羟基丙酮 结构，故尿 17- 羟 类固醇 增多；⑥因17-羟孕酮在肝内形成孕三醇随尿排出，尿孕三醇增多 。
17α-羟化酶缺乏症
临床表现为：①慢性 肾上腺皮质功能减退症 群；②因性腺合成性激素明显障碍，血 睾丸素 及 雌二醇 均减少，造成男女 性别分化 均较差，呈高促性腺激素性性腺功能低下。女性有原发性闭经， 第二性征 缺如，男性 外生殖器 呈女性型或假 两性畸形 。③因11-去氧 皮质酮 和皮质酮过多，引起潴钠排钾，可有 高血压 、 低钾血症 、碱中毒，并因此而一直 肾素 及 醛固酮 的分泌。凡有原发性闭经、高血压、低血钾，而醛固酮减少的患者要考虑17α-羟化酶缺乏症；④尿 17- 羟、17-酮及17-KGS均减少而皮质酮及11-去氧皮质酮代谢物四氢皮质酮及四氢脱氧皮质酮增加；⑤ 黄体酮 及其 代谢产物 孕二醇 增多而17-羟孕酮及其代谢产物孕三醇减少；⑥血中性激素水平低下导致腺 垂体 分泌FSH、LH增加 。
3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症
因 肾上腺 和性腺中3βHSD2的活性很低，故在46，XY患者中，虽然DHEA在肾上腺外3βHSD1作用下转变为 雄烯二酮 和 睾丸素 ，但仍不足以促进男性 外生殖器 分化，而出现外生殖器 男性化 程度不足，表现为不同程度的 小阴茎 ，尿道下裂，泌尿生殖窦或盲端 阴道 ，而 睾丸 常位于 阴囊 中。女性患者中则出现轻、中度的男性化（ 阴蒂 肥大、 阴唇 融合等）。与21-OHD非常相似，大多数患者在新生儿时期或婴儿早期即出现皮质醇和 醛固酮 缺乏的临床表现 。
类脂性先天性肾上腺皮质增生症
在新生儿或婴儿早期发病，出生时即有明显的 肾上腺 皮质功能不全，失盐症状明显甚至致命。男婴外生殖器不同程度女性化，女婴出生时发育正常，少数可有自发性部分青春发育 。
P450氧化还原酶缺陷症
PORD有两个独特的临床症状。首先，在受累新生儿中，男婴可能表现为重度 男性化 不足，女婴则表现为重度男性化。其次，患者可能出现复杂的、以颅面部为主的特征，又称Antley-Bixler综合征（ABS）。ABS包括颅缝早闭、面中部发育不全、桡骨肱骨融合等。PORD患者没有 盐皮质激素 的缺乏，因为17α- 羟化酶 的抑制增加了盐皮质激素中间产物的合成，导致成年 高血压 。
胆固醇侧链裂解酶缺陷症
临床表现类似于LCAH，但 肾上腺 功能不去表现相对较迟，早期症状也较轻， 外生殖器 情况不一：有完全女性表现，亦有正常男性表现 。
检查诊断
先天性 肾上腺 皮质增生症（CAH）可能在胎儿期、出生后不久、儿童期或年龄较大时确诊 。可通过病史、对应激素检查、 染色体 和 基因检测 等确诊 。
21-羟化酶缺乏症
肾上腺 B超和CT等影像学检查有助于 肾上腺肿瘤 或其他 肾上腺 （发育不良）病变的鉴别，女性应完善 子宫 双附件B超，2岁开始需定期检查 骨龄 。
基因检测是该病及基因携带者诊断的“金标准”，因此应对家系成员或疑似病例进行 突变 检测，可发现90%~95%的 等位基因 突变。由于NCCAH患者有生育经典型21-OHD后代的风险，推荐有生育需求的患者进行 遗传咨询 。染色体主要用于除外46，XY性发育异常疾病 。
11β-羟化酶缺陷症
通过增加11-脱氧皮质醇和 肾上腺 雄激素（DHEA， 雄烯二酮 和 睾丸素 ）的 血浆 水平建立新生儿11β-羟化酶缺乏症的诊断。血浆 肾素 活性通常被抑制，因为 盐皮质激素 活性增加；这个测试可能对大龄儿童有用，但在新生儿较不可靠。如果诊断不确定，在 促肾上腺皮质激素 刺激前和60分钟后测量11-脱氧皮质醇和肾上腺雄激素的水平。在受影响的青少年中，基础血浆水平可能是正常的，因此建议使用 ACTH 刺激 。
生化检查可见11-脱氧皮质醇、DOC、DHEA和DHEAS、雄烯二酮和 睾酮 的血清浓度升高，而皮质醇和皮质酮的 血清 浓度降低 。
17α-羟化酶缺陷症
生化检查可见DOC、皮质酮升高，而皮质醇、雄激素和雌激素降低， 醛固酮 和 肾素 受到抑制 。
3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症
主要的生化异常是血清△5-类固醇如 孕烯醇酮 、17α-羟孕烯醇酮和DHEA水平升高，△5/△4-类固醇比值升高，必要时需进行 促肾上腺皮质激素 兴奋实验来确诊 。
类脂性先天性肾上腺皮质增生症
生化检查为血清皮质醇和醛固酮浓度很低，而 ACTH 和PRA明显升高，性激素生成也受损 。
P450氧化还原酶缺陷症
生化检测 血浆 ACTH明显增高，皮质醇（F）降低，血浆PRA增高，而 醛固酮 水平低下；ACTH兴奋刺激后血皮质醇无反应等 。
胆固醇侧链裂解酶缺陷症
生化检测血浆ACTH明显升高，皮质醇降低，血浆PRA增高，而醛固酮水平低下 。
鉴别诊断
对于女孩具有 女性外生殖器 呈 两性畸形 者，首先应考虑先天性 肾上腺 皮质增生症。男婴在早期出现呕吐、 腹泻 、脱水、体重不增者，亦应怀疑有可能为先天性 肾上腺 皮质增生症。家族兄弟中有一人患病，提示其以后的弟妹亦可能患同样疾病 。
先天性肥厚性幽门狭窄
新生儿期失盐型表现呕吐引起的脱水应与 幽门狭窄 相鉴别。先天性肾上腺皮质增生症失盐时有低钠、高钾型酸中毒； 幽门狭窄 为低钠、低钾、低氯性碱中毒； 消化道 餐两者可鉴别 。
肾上腺皮质分泌雄酮的肿瘤
两者皆有 男性化 表现和尿17-酮排量升高，但 肾上腺 皮质肿瘤17-酮，脱氢表 雄酮 的增高更为明显，后两者为肾上肿瘤的标志物。血清17-羟孕酮升高和尿孕三醇排量增多则支持先天性 肾上腺 皮质增生症。腹部CT对定位诊断有帮助 。
中枢性性早熟
睾丸间质细胞瘤 或 垂体 ，脑内病变引起中枢性性早熟时， 睾丸素 增高，最高不超过正常男性。血LH和FSH升高，17-OHP不高。垂体病变引起性早熟，还有促性腺激素的分泌增多， 睾丸 亦发育增大。睾丸间质细胞瘤时做病理 活检 可以证明。影像学和B超可协助诊断 。
Addison病
有 肾上腺 皮质功能不全的表现和皮肤色素沉着，但无男性假 两性畸形 或女性 男性化 ，17-OHP正常。Addison患儿 肾上腺 缩小，而21-OHD患儿肾上腺明显增生。必要时可以做相关疾病的 基因检测 进行 鉴别诊断 和查找病因 。
治疗
治疗目标
总体的治疗目标包括：
治疗原则
治疗手段
皮质醇替代治疗
皮质醇是治疗各种类型CAH的重要手段，不仅可以补充 肾上腺 皮质醇分泌不足，同时抑制垂体ACTH的分泌，从而使雄激素的产生减少，并组织男性化的继续发展，发挥正常潜能。临床选择药物以 氢化可的松 为最佳，因为此药是生理性的 糖皮质激素 ，同时具有一定的潴钠作用， 半衰期 短 。
盐皮质激素
对经典失盐型的CAH，婴儿期应给高盐饮食，1~2g/d 氯化钠 痤疮 加入奶中服用。仅有一种盐皮质激素及9α- 氢化可的松（9α-Fluoro-hydrocortisone），0.05~0.2mg/d，分1~2次口服。新生儿 和小 婴儿对盐皮质激素不敏感，相比大年龄儿童需要更大剂量，对婴幼儿单纯 男性化 型的CAH，虽然无失盐症状，原则上除糖皮质激素每日10~15mg/m 2 ，分3次口服外，也应给与盐皮质激素治疗 。
抗雄激素治疗
近年有报道联合抗雄激素药物治疗可减少皮质激素的用量，降低女性 多囊卵巢综合症 （PCOS）的发生率，常用的药物有 睾内酯 、 氟他胺 （flutamide）为雄激素 拮抗剂 。
肾上腺危象治疗
失盐型伴有 电解质紊乱 、低血糖、脱水或临床发生休克时，需及时静脉输液，补充 糖皮质激素 ，扩充血容量和升高血压 。
应激状态的治疗
CAH在应激情况下需增加 氢化可的松 的剂量，主要常见的原因是发热或感染性疾病、手术、创伤等，对于心理情绪应激和运动（剧烈运动或较长时间的中等量运动）不强调增加氢化可的松剂量，但需监控血糖 。
外科手术治疗
女孩 阴蒂 增大，需手术治疗，最适宜手术年龄为2岁前。
CAH继发中枢性性早熟
当治疗过程中出现中枢性性早熟， 骨龄 明显超速时，可联合应用 促性腺激素释放激素 类似物（GnRHa）治疗，抑制中枢性性早熟，延缓骨骺闭合，尽量达到理想的终身高 。
心理支持
对于CAH患儿及成年患者在情绪健康和社会适应方面，心理支持服务具有重要意义 。
定期随访与监测
经过治疗的患儿应根据年龄和开始治疗后的反应，开始需要每1~3个月复查1次，剂量调整好后可3~6个月复查1次 。
预后
疗效和预后取决于酶缺陷的程度，就诊的早晚及开始治疗的早晚，患者的依从性，能否坚持服药和定期随诊。 肾上腺 危象可严重危及生命，发生于未经治疗的失盐型婴儿或出现应激状态，一旦早期确诊未开始及时治疗，或在应激时得到医生的正确处理，则不会影响生命。如不能早期开始治疗，或使用皮质激素过量均可影响最后的身高。特别是单纯 男性化 型患儿，最易误诊和延迟诊断而致身矮。若治疗得当，多数患者的最后身高可以达到正常的低限或正常范围 。
先天性 肾上腺 皮质增生的患儿治疗得当，两性均可有正常的青春发育和生育功能。单纯男性化患者比失盐型者生育功能好，非经典型较经典型患者性功能正常者多。女性患儿经适当治疗可见月经 初潮 ，可以有正常的 妊娠 。
历史
发现史
1564年，尤斯塔乔首次描述了 肾上腺 ，尽管大多数 解剖学 家是在1627年 卡塞里 的插图中了解到它。1805年， 乔治·居维叶 区分了皮质和髓质。从17世纪到19世纪，对引起肥胖和 男性化 的肾上腺皮质癌的尸检报告越来越多。1905年的一项综述汇总了12例病例，包括可能的CAH，并指出肾上腺可能影响性别表型 。
关于非盐丢失性肾上腺皮质增生症，最早的一份报告发表于1833年《 柳叶刀 》杂志。1865年，路易吉·德·克雷奇奥（Luigi de Crecchio）（1832年至1894年）报告了朱塞佩·马尔佐（Giuseppe Marzo）的尸检 解剖学 发现，显示“他”有 子宫 、输卵管和卵巢。马尔佐的出生证明书上写着女性性别和玛丽亚·乔瑟法（Maria Giuseppa）的名字，但当外科医生决定马尔佐是个男孩时，他在4岁时改成了男性 。1912年，欧内斯特·格林（ErnestGlynn）对影响 性状 的 肾上腺肿瘤 进行了回顾，并提出了“性变”的多个“高嗜铬细胞瘤”表格。同样，在1912年，阿尔弗雷德·加莱（Alfred Gallais）的 博士论文 描述了“ 肾上腺 -生殖系统综合症”，总结了患 肾上腺 肿瘤、库欣病和可能患有CAH的一群患者 。
研究史
20世纪初的研究人员认为，只有 肾上腺 有一种激素，这给肾上腺切除术的生理研究带来了混乱。1901年， 盐酸肾上腺素 被分离、 提纯 并从 化学 上鉴定出来。库欣（1869~1939年）描述了垂体嗜碱性腺瘤，并注意到许多患者的临床表现与 肾上腺肿瘤 患者相似，但 垂体 - 肾上腺 联系并不清楚。海因里希·奥托·威尔兰德（1877年~1957年）和阿道夫·奥托·海因里希·温达斯（1876年~1959年）因对 胆酸 、 固醇类 物质以及 维生素D 的研究而获得1927和1928年 诺贝尔化学奖 。阿道弗斯·弗雷德里克·约翰·布廷安特（1903年~1995年）和勒波德·鲁齐卡（1887年~1976年， 瑞士 / 克罗地亚 人）因分离 雌二醇 、 雄烯二酮 和孕激素而获得1939年诺贝尔化学奖 。塔德乌斯·里希斯坦（Tadeus Reichstein）与西尔维亚·辛普森（Sylvia Simpson）和詹姆斯·特伊特（James Tait）合作分离出了醛固酮。斯温格（Swingle）和普菲夫纳（Pfiffner）提出了“ 肾上腺 皮质激素”的概念，引起了 美国 对 肾上腺 皮质类固醇的兴趣 。
治疗史
到20世纪30年代，CAH被认为是一种独立的疾病。盖伊·玛丽安（Guy Marrian）和戈登·巴特勒（Gordon Butler）发现尿液中的孕三烯醇含量升高，同时拉塞尔·E·马克（Russell E.Marker）在孕妇的尿液中发现了多种类固醇激素，最终导致了口服避孕药的发展。威尔金斯在《霍普金斯医院公告》上发表了一篇“初步报告”，描述了用每日100毫克 可的松 治疗的1例CAH患者的尿中17-羟皮质类固醇被抑制的现象；该论文于1950年2月13日收到，于4月发表。威尔金斯提到试图用“ 类固醇 ，如17-乙基睾酮、17- 乙烯基 睾丸素 、17- 甲基 雄烯二酮 和17-甲基睾丸素，这些化合物的化学结构与雄激素相似，但具有相对较低的雄激素活性”来抑制CAH患者的尿17-羟皮质类固醇排泄，但未成功，并得出结论认为可的松“抑制了导致尿液中17-羟类固醇排泄的 肾上腺 激素”的分泌 。在成功尝试 可的松 之前，他使用了与雄激素有关的类固醇治疗。他总结道：“我们认为，可的松的作用是抑制垂体 促肾上腺皮质激素 的分泌，从而导致病理性 肾上腺 分泌显著减少。”威尔金斯然后努力优化肾上腺皮质激素治疗CAH及其对性发育、生长、电解质代谢、 高血压 和睾丸发育的影响。他的详细代谢平衡研究建立了当代治疗方法的基础 。
研究进展
早期研究显示，男性21-OHD患者的生育能力正常。然而后期的多项研究表明，与年龄匹配的 对照组 或普通人群相比，男性经典型21-OHD患者的生育率显著降低。Bouvattier（布瓦蒂埃）等在219名男性经典型21-OHD患者的大型 队列研究 中发现，其生育率仅有51%，明显低于对照组（79%）。另外，一项基于 瑞典 人口的全国队列研究表明，男性经典型21-OHD患者亲生子女登记频率减少，而领养子女的登记频率升高，表明生育率减低。目前研究显示， 睾丸 肾上腺 残余瘤（testicular adrenal rest tumor，TART）和低促性腺激素血症是引起男性21-OHD患者不育的两大重要原因 。