点击化学

点击化学（click 化学），又名链接化学、动态组合化学、速配接合组合式化学，是由美国化学家巴里·夏普莱斯 (K. B. Sharpless)在2001年引入的一个合成概念。其核心是利用一系列可靠的、模块化的反应来生成含杂原子的化合物。

点击化学反应具有模块化、应用范围宽、高产率、副产物无害和产物的高选择性等特征。其常见的反应类型有环加成反应；亲核开环反应；非醇醛的羰基反应以及碳碳多键的加成反应。

点击化学的概念在化学合成领域、药物开发和蛋白生物学等诸多领域都有一定应用。如将点击化学与其他有机高分子化合物合成方法结合，可以制得用传统合成方法无法制备的聚合物。在药学方面点击化学用于构建先导化合物库和优化先导化合物结构。蛋白生物学方面点击化学反应中的叠氮化物炔烃环加成反应被广泛用于生物分子（蛋白质、核酸、多糖等）的修饰和缀合反应。

定义

点击化学美国化学家巴里·夏普莱斯在2001年提出的一种快速合成大量化合物的新方法，其主要思想是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。其核心是利用一系列可靠的、模块化的反应来生成含杂原子的化合物。所谓"可靠的化学反应"是指这些反应能够生成具有高立体选择性的产物，且产生的副产物无害、对氧和水分不敏感，这意味着所得到的产物具有相当高的稳定性。

点击化学将化学过程形象地描述成像点击鼠标一样简单，具有高选择性和高效率。 "点击"这个名称还意味着用这些方法把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分“喀哒”一声扣起来一样简单。无论搭扣自身连接着什么，只要搭扣的两部分碰在一起，它们就能相互结合起来。而且搭扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合起来。它尤其强调开辟以碳—杂原子键 (C-X-C) 合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应来简单高效地获得分子多样性。

反应特征

点击化学反应必须是模块化、应用范围宽、高产率、副产物无害和产物的高选择性的。点击化学反应过程一般具有以下特点：

常见反应类型

点击反应常见反应类型主要有：环加成反应，特别是1，3-偶极环加成反应；亲核开环反应，特别是张力杂环化合物的亲电试剂开环；非醇醛的羰基反应；碳碳多键的加成反应。

环加成反应

1，3-偶极环加成反应

端基炔化合物和叠氮化合物的1,3-偶极环加成反应是应用最多的一类点击化学反应。叠氮化合物和乙炔的环加成反应早在20世纪早期就有报道，但反应生成的是1,4-和1,5-二取代三唑的混合物。后来采用了Cu(Ⅰ) 催化剂，大大提高了产物的选择性，产物完全为单一的1,4-三唑，且产率高达91%，反应时间也由原来的18小时缩短为8小时。

无铜催化叠氮化合物和炔烃的加成反应

化学家使用环应变来提高炔烃的反应性，从而无需细胞毒性铜催化剂即可进行叠氮化物炔烃反应。这些应变促进的叠氮-炔环加成反应（SPAAC）在没有催化剂的水性条件下具有良好的二级反应速率。

四嗪和反式环辛烯加成反应

四嗪（Tz）和反式环辛烯（TCO）之间的逆电子需求狄尔斯- 阿尔德（DA）反应是第三代无铜点击化学反应，其提供了更快的二阶反应速率常数。

狄尔斯-阿尔德 (DA) 反应合成环己烯和其他环状结构。它涉及二烯和亲二烯体的环加成，已广泛用于复杂分子的合成。

炔环加成硝酮

环辛炔和硝之间的环加成，即所谓的应变促进的炔-硝酮环加成 (SPANC)。环硝酮与联芳基氮杂-的应变促进环加成环辛炔酮 (BARAC) 以高达47.3 M -1 s -1 的速率常数进行，这相当于相对于BARAC的反应速率提高了47倍。苄基叠氮化物菌株增强了14倍炔烃硝酮环加成(SPANC)。

光点击加成反应

碳碳双键在紫外光辐照或热引发下快速与巯基进行基- 烯点击（TEC）反应，TEC反应主要指硫氢键与碳碳双键间进行的加成反应。

亲核开环反应

亲核开环反应主要是三元杂原子张力环的亲核开环，通过反应释放它们内在的张力能。在这些三元杂环化合物中，环氧衍生物是点击化学反应中最常用的底物，可以通过它们的开环形成各种高选择性的化合物。

环氧化物含有一个张力很大的三元环，因此开环反应是一个非常有利的过程。然而开环需要在特定的条件下发生：亲核试剂仅能沿着C—O键的轴向进攻其中一个碳，这样的轨道排列不利于与开环反应竞争的消去反应，从而避免了副产物并得到高的产率。此外，环氧化物与水反应的活性不高，而水的形成氢键能力与极性本质都有利于环氧化物与其他亲核试剂进行开环反应。

羰基化合物的缩合反应

这类反应包括醛或酮与1，3- 二醇反应生成1，3- 环氧戊环；醛与或眩反应生成和；羰基醛、酮和反应生成杂环化合物等。

应用领域

点击化学的概念在化学合成领域、药物开发和蛋白生物学等诸多领域都有一定应用。

化学合成领域

由于点击化学实际上是官能团间的反应，不涉及聚合物的链结构反应，因此可在聚合物分子链中引入特殊基团或结构时不影响聚合物分子链本身的结构。这对于制备功能性有机高分子化合物或特殊结构聚合物有十分重要的意义。

将点击化学与其他高分子合成方法结合，可以制得用传统合成方法无法制备的聚合物。如用原子转移自由基聚合（ATRP）与点击化学结合制备环状聚甲基丙烯酸甲酯。同样，用可逆加成-断裂链转移自由基聚合（RAFT）与点击化学结合也可用于制备嵌段共聚物。

医药开发领域

构建先导化合物库

1，2，3- 三唑类化合物被广泛用于各种疾病的治疗，尤其是抗真菌的治疗。以炔醇为原料，通过赫克反应或者偶联反应制备出含有不同取代基的苯炔醇类衍生物，最后与叠氮化合物通过点击化学构建具有抗衰老作用双环[1，2，3]-三氮唑类化合物库。

细菌感染在临床上非常常见，β- 内酰胺类抗生素是最常见的治疗药物。然而，细菌产生的耐药性已经对β- 内胺类抗生素构成严重威胁，需要开发出新型有效的 β-内酰胺酶抑制剂。如应用点击化学合成具有β- 内酰胺酶抑制活性的硼酸化合物库。首先，将硼酸制成叠氮化合物，再应用点击化学将叠氮硼酸化合物与端基炔反应构建了含有三唑的硼酸化合物库。

优化先导化合物结构

脱氧核糖核酸是许多抗肿瘤药物的靶分子，有众多的抑制剂被设计合成。如首先通过传统的化学合成法构建了具有抗肿瘤活的 DNA- 多肽的化合物库，随后通过活性筛选发现先导化合物I对X连锁凋亡抑制蛋白的两个结构域BIR2和BIR3有较强的抑制活性，其ⅠC 50 分别为0.54和0.18μ 摩尔。随后通过点击化学将先导化合物I进行结构优化构建一系列的大环类化合物，其中化合物Ⅱ对XIAP BIR2和 XIAP BIR3 的抑制活性最强，其ⅠC 50 分别为9.7和3.6nmol, 其活性较先导化合物提高了50倍。

天然药物的修饰

人们通过去除一些多余的官能团，来压缩天然药物的结构，产生结构简单的药物，同时保持它们独特的生物活性。压缩分子探针技术是由Ueda等发明的一种天然产物靴点确认的新技术。该方法基于天然产物本身与其靶点有着良好的亲和性，任何修饰都可能会降低它本来的结合能力。将亲和探针的尺寸减小，并把铜离子催化的叠氮块基环加成反应分步引入与表位的结合，这样能够在靶点垂钓过程中获得很好的信噪比。

蛋白生物学领域

点击化学反应中的叠氮化物炔烃环加成反应被广泛用于生物分子（蛋白质、核酸、多糖等）的修饰和缀合反应。由于生物体中不存在天然的末端炔基或叠氮基团，因此该反应也属于生物正交反应，可用于感兴趣的生物分子的示踪，以获得它们在生命过程中发生的时空分布变化和化学变化等信息。由于叠氮化物-炔烃环加成反应条件很温和且与生理环境兼容，科学家还将其用于原位的在活细胞中的标记反应。

巯基烯基点击化学反应条件较为温和、简单，反应速度快，因此被用于酶的固定化研究—制备整体柱胰蛋白酶微反应器。

人们采用点击化学偶联法对荧光二氧化硅纳米粒子表面进行叶酸功能化修饰，构建一种叶酸受体靶向的荧光纳米探针（比如罗丹明荧光探针可以同时测量不同波长的两个荧光信号），并成功用于肿瘤细胞的成像研究。点击化学的出现极大地降低了因探针掺入对蛋白活性的影响。通过使用可发生点击反应的探针, 可对新生成蛋白和翻译后修饰蛋白进行可视化研究, 并实现蛋白质组学的定性与定量检测。

其他

点击化学可以应用在新型材料、表面改性技术以及新型涂料之中。 1，3-偶极环加成反应在热固性含能黏合剂的制备方面得到了较为广泛的应用。通过偶极环加成反应能够将叠氮类含能预聚物中的叠氮基团与炔基结合起来，从而可以固化制备热固性含能黏合剂。点击化学制备热固性黏合剂使用的固化剂种类主要包括炔烃类、炔丙醇酯类、丙(丁)炔酸酯类、丙烯酸酯类及不饱和缩醛类。

诺贝尔化学奖

北京时间2022年10月5日下午，瑞典皇家科学院宣布，为表彰丹麦化学家摩顿·梅尔达尔和卡尔·巴里·沙普利斯在发展“点击化学”和“ 生物正交化学 ”方面所做的贡献，将授予他们2022年诺贝尔化学奖。

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