生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD） 又称 垂体 性 矮小症 ，是由于腺垂体合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于GH 分子结构 异常等所致的生长发育障碍性疾病。 该病的发病率约为20/10万~25/10万，多见于男孩，男女比例约为3:1，大多为散发性，少部分为家族性遗传。
矮小症 可分为原发性（主要是由于 下丘脑 -垂体功能障碍、遗传性生长激素缺乏所致）、继发性（主要由于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染等所致）和暂时性三种。该病的临床表现为患儿生长速度减慢、头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐，有些患儿可伴有一种或多种其他垂体激素缺乏等。生长激素缺乏症可通过生长激素刺激试验测定GH水平进行检查。常用的测定方法为生长激素刺激试验。经典的生长激素刺激试验包括生理性刺激试验（睡眠试验、运动试验）和药物刺激试验。GHD的诊断依据主要有①匀称性身材 矮小症 、生长缓慢、两种药物激发试验结果均示GH峰值低下（<10ug/L）等。 对于已经确诊生长激素缺乏症的患儿，需行头颅MRI检查，以了解有无下丘脑-垂体发育异常（如垂体不发育、发育不良，空蝶鞍，视中隔发育异常等）及器质性病变。
生长激素缺乏症患儿主要应用 基因重组 人生长激素（rhGH）替代治疗，目的是尽可能使患者的终身高达到正常范围。治疗时年龄越小，效果越好。对于生长激素神经分泌功能障碍（GHND）的患儿，应用生长激素释放激素（GHRH）有较好疗效。 1957年Raben（拉本）首次从垂体中分离出人生长激素并用于临床垂体性侏儒症，1987年第一个N端去除 甲硫氨酸 的 健高灵 由 基因泰克 研制成功，后多种重组人生长激素批准上市。
病因
下丘脑 垂体 功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下几类：
原发性
继发性
多为器质性，任何病变损伤垂体前叶或下丘脑时可引起生长发育停滞，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤（如颅咽管瘤、视交叉或下丘脑的胶质瘤、垂体黄色瘤等）、感染（如脑炎、结核、血吸虫病、弓浆虫病等）、细胞浸润、血管坏死、放射性损伤和头颅创伤（如产伤、手术损伤、颅底骨折等）等。
暂时性
体质性生长及青春期延迟、 社会心理 性生长抑制、原发性 甲状腺 功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。
流行病学
生长激素缺乏症的发病率大约为20/10万~25/10万，多见于男孩，男：女为3:1。大多为散发性，少部分为家族性遗传。 儿童GHD的病因分为特发性和器质性。大部分GHD无明确病因，称特发性GHD，约占95%；而有明确病因的称为器质性GHD，约占5%。特发性GHD中，有研究显示，无论男性女性，围产期异常史都十分常见，明显高于正常人群，其中臀/足先露者占51.8%，出生时有窒息者占35.9%，而21%的特发性GHD合并中枢性 甲状腺 功能减退，与无甲状腺功能减退的特发性GHD相比，臀/足先露和出生时窒息的发生率前者均高于后者，提示围产期异常是导致 下丘脑 垂体 损伤的常见原因，但不能确定围产期异常是否为特发性GHD的病因。
据2006年《正确认识人生长激素缺乏性 矮小症 》中记载，矮小病因研究显示，因遗传和青春发育迟缓导致的矮小约占2/3，而病理性矮小包括生长激素缺乏、性早熟、 染色体 异常、宫内发育迟缓和特纳综合征（Turner’s 综合征 ）等占1/3，其中人生长激素缺乏性矮小症（GHD）约占矮小儿的8%。
特发性GH缺乏症在 英国 、 德国 和 法国 人群中的发病率约为18/100万~24/100万人， 瑞典 的发病率约62/100万人， 美国 报道的发病率最高，约287/100万人，各国发病率的不同与诊断标准差异有关。
病理生理学
人生长激素（GH）是由腺垂体嗜碱 细胞 合成和分泌的由191个 氨基酸组成 的单链 多肽 ，分子量为22kD。人生长激素基因簇是由编码基因GH 1 （GH-N）和CSHP 1 、CSH 1 、GH 2 、CSH 2 等基因组成的长约55kb的 脱氧核糖核酸 链。人GH编码基因GH 1 位于17q22~q24。在 血液循环 中，大约50%的GH与生长激素结合蛋白（GHBP）结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受 下丘脑 分泌的两种神经激素，即生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素（Somatoslatin，SRIH或GHIH）的调节。GHRH是含有44个 残基 的 多肽 ，促进 垂体 合成、分泌GH；SRIH是环状结构的14肽，对GH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的作用下以脉冲方式释放GH，而 中枢神经系统 则通过 多巴胺 、 5－羟色胺 和去甲 盐酸肾上腺素 等神经递质调控下丘脑GHRH和SRIH的分泌。
GH的自然分泌呈脉冲式，约每2~3小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡眠深度有关，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿 血清 GH水平较高，分泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2~3周血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期GH每日分泌量高于成人，在青春发育期更明显。
GH可以直接作用于 细胞 发挥生物效应，但其大部分功能必须通过 胰岛素 样 生长因子 （Insulinlike growth factor，IGF）介导。IGF是一组具有促进生长作用的 多肽 ，人体内有两种IGF，即IGF-1和IGF-2。IGF-1是分子量为7.5kD的单链多肽，其编码基因位于12q22~q24.1，长约85kb，有6个 外显子 和5个 内含子 。分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，各组织合成的IGF-1大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。但循环中的IGF-1主要是由肝脏分泌的，其合成主要受GH的调节，亦与年龄、性别、营养状态等因素有关。GH通过肝脏生长 激素受体 （GHR）促进肝脏IGF-1基因的表达，从而促进IGF-1的合成和释放。IGF-2的作用尚未完全阐明。IGFBP是一个包含6个具有高度同源性、与IGF有高度亲和力的蛋白成员的家族，其中IGFBP-3与GH关系密切。 血液循环 中90%的IGF-1与IGFBP结合，仅1%左右是游离的。GH是调节血IGF-1和IGFBP-3浓度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平随GH分泌状态而改变，但其改变速度较慢。因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和 昼夜节律 变化，能较好地反映内源性生长激素分泌状态。血液循环中的GH及IGF-1可反馈调节 垂体 GH的分泌，或间接作用于 下丘脑 抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。
GH的基本功能是促进生长，同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子。其主要生物效应为：①促生长效应：促进人体各种组织 细胞 增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致身体长高；②促代谢效应：GH促生长作用的基础是促进合成代谢，可促进 蛋白质 的合成和氨基酸的转运和摄取；促进 肝糖原 分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对 胰岛素 的敏感性，使血糖升高；促进 脂肪组织 分解和 游离脂肪酸 的氧化生酮过程；促进骨骺 软骨细胞 增殖并合成含有 胶原蛋白 和 硫酸 黏多糖 的基质。
临床表现
检查诊断
检查项目
生长激素刺激试验
生长激素缺乏症的诊断依靠GH水平的测定。因生理状态下GH呈 脉冲 式分泌，这种分泌与 下丘脑 、 垂体 、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况。因此，对疑诊患儿必须进行GH刺激试验，以判断其垂体分泌GH的功能。常用测定GH分泌功能试验见下表。
血24小时GH分泌谱测定
正常人GH峰值与基值差别很大，24小时的GH分泌量可以比较准确地反映体内GH分泌情况。尤其是对GHND患儿，其GH分泌功能在药物刺激试验可为正常，但其24小时分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低。但该方法繁琐，采血次数多，不易为患者接受。
胰岛素样生长因子和IGFBP-3的测定
其他辅助检查
其他内分泌检查
矮小症 症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。根据临床表现可选择测定TSH、T 4 或 促甲状腺素释放激素 （TRH）刺激试验和 促性腺激素释放激素 （GnRH）刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。
染色体检查
对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性 矮小症 伴 青春期 发育延迟者，应常规行 染色体 分析，排除常见的染色体疾病如Turner综合征等。
基因检测
随着二代测序及全 基因组 外显子 测序等技术的临床应用， 基因检测 在矮身材的诊断过程中的作用日益重要。遗传因素包括激素异常或受体异常， 可进行与腺 垂体 发育缺陷相关的基因（HESXI、LHX3、LHX4、PROP1、POUIFI）和与GH-IGF-1轴缺陷相关的基因（GHI、GHR、IGF1、IGFR、STAT5b、IGF- ALS ）分析。
诊断依据
GHD的诊断依据包括：①匀称性身材 矮小症 ，身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3 百分位数 以下者（或低于 平均数 减两个 标准差 ）；②生长缓慢，生长 速率 <5cm/年；③ 骨龄 落后于实际年龄2岁或2岁以上；④两种药物激发试验结果均示GH峰值低下（<10ug/L）；⑤智能正常；⑥排除其他影响生长的疾病。
鉴别诊断
引起生长落后的原因很多，需与生长激素缺乏症鉴别的主要有：
治疗
生长激素
生长激素 基因重组 人生长激素（rhGH）替代治疗已被广泛应用，至2018年大都采用0.1U/（ 千克 d），每晚临睡前皮下注射一次（或每周总剂量分6-7次注射）的方案。 常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面或中腹部。每次注射应更换注射点，避免短期内同一部位重复注射，因可能引起 皮下组织 变性 。 促生长治疗应持续至骨骺闭合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第1年效果最好，身高增长可达到10~12厘米/年以上，以后生长 速率 可有下降。少数患者在rhGH治疗过程中可能出现 甲状腺 功能减退，故须进行监测，必要时加用左 甲状腺素 维持甲状腺功能正常。 血清 IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标。
所有患者在rhGH治疗前均应筛查 空腹血糖 、 胰岛素 ；对筛查异常者行口服 糖耐量试验 ，排除糖耐量异常和 糖尿病 ；有 糖代谢 异常高危因素（遗传因素、糖尿病、 高脂血症 等代谢性疾病家族史）的患儿以及 2型糖尿病 的高危人群接受rhGH治疗后发生2型糖尿尿病的风险高于正常人群，应根据病情权衡利弊，在充分 性同意 的前提下决定是否行rhGH治疗。治疗前常规检查头颅MRI，首诊后未即刻用药的患者，或停药后再次用药的患者，如果间隔一年及以上，需复查头颅MRI。
在治疗过程中，应定期在 小儿科 内分泌门诊监测治疗的有效性和安全性。每3~6个月监测 甲状腺 功能、 空腹血糖 及 胰岛素 、IGF-1和IGFBP-3水平。每年监测肝肾功能、 肾上腺 皮质功能、 糖化血红蛋白 、 骨龄 。必要时对部分器质性生长激素缺乏症患儿复查 垂体 磁共振。每次随访均应注意检查是否有不良反应的发生。
临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生、复发的危险性或导致 糖尿病 的发生，但对颅内肿瘤术后导致的继发性生长激素缺乏症患者需慎用，对恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者及严重糖尿病患者禁用。rhGH治疗前应常规行头颅MRI检查，以排除颅内肿瘤。在rGH治疗前及治疗过程中均需定期检查 空腹血糖 、 胰岛素 水平，必要 瘟疫 OGTT试验，排除糖尿病及 糖代谢 异常。考虑合并多种垂体激素缺乏者，治疗过程中还需注意监测 肾上腺 皮质功能。
生长激素释放激素（GHRH）
至2018年已知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH对GHND有较好疗效，但对 垂体 性GH缺乏者无效。一般每天用量8~30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24小时皮下微泵连续注射。
性激素
同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿， 骨龄 达12岁时可开始用性激素治疗。男性可注射长效 庚酸睾酮 25mg，每月1次，每3个月增加25mg，直至每月100mg；女性可用 炔雌醇 1~2μg/d，或妊马雌酮（Premarin）自每日0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。
预后
30%~50%的 矮小症 症患者成年后生长激素缺乏状态仍持续存在，发展为成人生长激素缺乏症。一旦成人生长激素缺乏症诊断确立，为改善脂代谢紊乱、骨代谢异常、心功能等，应继续rhGH治疗，但治疗剂量较小。
历史
研究史
生长激素是由脑 垂体 前叶嗜酸性细胞分泌的一种含191个氨基酸的单一肽链的 蛋白质 激素，其分泌受下丘脑的生长激素释放激素及生长抑素的调节，是一种具有广泛生理功能的生长调节素，适应症是生长激素缺陷、发育障碍和 艾滋病 相关耗竭病。
1957年，Raben（拉本）首次从 垂体 中分离出人生长激素并用于临床垂体性侏儒症。1979年，基因工程技术的成功应用使重组人生长激素的大规模生产成为可能，最初合成的 大肠杆菌 源性重组人生长激素具有与天然人生长激素相似的生物学特性，但在N端多了一个 甲硫氨酸 ，容易引起免疫反应。1987年，第一个N端去除蛋氨酸的重组人生长激素Protropin由 基因泰克 研制成功，此后，陆续有Somatrem（人蛋氨生长素）、Somatropin（生长激素）、Saizen（思真）以及SOMAVERT（索玛沃）等多种 健高灵 批准上市，其2005年的销售总额约为13亿美元。
2011年，市场上使用的产品大部分都是191肽的 大肠杆菌 源性 重组人生长激素 ，然而，用大肠杆菌表达容易形成 包涵体 ，需要通过变、复性操作，工艺复杂，活性低。朱振洪为了获得重组人生长激素在毕赤酵母中高表达的菌株，按毕赤酵母基因密码子偏爱性，人工合成rhGH的全基因序列，在 甲醇 的诱导下，实现了rhGH在毕赤酵母中的成功表达。王鹏等人摸索了用毕赤酵母发酵人生长激素的发酵条件，通过单 因素分析 和 正交 实验法优化高密度发酵 培养基 和诱导条件，根据优化结果指导 发酵罐 发酵，得到改良BSM培养基的最佳配比。
重组人生长激素的大规模生产使其临床适应证从最初的预防和治疗生长激素缺乏儿童的矮小症，扩展到促进 先天性卵巢发育不全 （Turner综合征）和 慢性肾脏病 （Chronic 肾脏 disease）患儿生长，再到烧伤、浓毒症和 急性胰腺炎 ，其临床适应证还在不断扩展中。
治疗史
1956年，一名3岁半的疑似生长激素缺乏症（GHD）的患者，第一个接受生长激素治疗，该患者注射了 牛生长激素 （BGH），并在3周内每天接受BGH，同时进行24小时代谢平衡研究。但GH反应性的正氮平衡和高钙化标志物均未得到证实。因此，得出的结论是 德国联邦最高法院 对人类没有作用。
到1958年，Raben首次制备和研究了人类生长激素（hGH），并被证明可以在性发育未充分的青少年中生长。
在1958年之前，生长激素的研究主要在 啮齿动物 和低等 哺乳纲 中进行，主要是在3个实验室（由 加利福尼亚大学 伯克利分校的ChohH.Li博士；Alfred Wilhelmi，博士， 埃莫里大学 和 塔夫茨大学 医学博士 查尔斯·莫里斯 拉本（Maurice Raben领导）。到1958年，每个人都使用不同的提取方法从人类 垂体 中提取hGH。
到1959年，假定的GHD患者正在接受通过各种方法收集和提取的天然hGH。由于每天需要1mg hGH来治疗一名患者，因此每位患者每年需要>360个人类垂体。因此，hGH的 可用性 是有限的，并且是根据1961年成立的国家垂体机构（NPA）批准的临床研究方案授予的。
到1977年，在美国建立了一个集中实验室来提取所有人类垂体，这显著提高了获得的hGH的产量，最值得注意的是，该实验室的hGH从未与 克雅二氏病 （ 克雅二氏病 ）有过关联，这是由于注射了多年前产生的明显先前污染的hGH。然而，即使收集了在美国进行的每次尸检的 垂体 ，也不可能广泛使用 基因重组 人生长激素（rhGH），只能对大约4，000名患者进行治疗。因此，rhGH的大规模生产需要鉴定激素的基因结构，该方法始于1976年，旨在通过重组技术制造 胰岛素 。
1981年， 小儿科 内分泌学家制定rhGH 临床试验 方案。
1985年10月，临床试验成功完成， 美国食品药品监督管理局 批准rhGH用于GHD患者的临床应用。
1985年，当据报道多年前接受过hGH患者死于 克雅二氏病 时， 偶然性 就显现出来了。这导致hGH的分发和使用停止，合成rhGH可用于临床。
rhGH主要通过 基因重组 大肠杆菌 分泌型表达技术生产，在氨基酸含量、 蛋白质结构 上与人 垂体 生长激素完全一致，故临床常以rhGH替代治疗儿科疾病，可促进儿童身高增长，促进各器官组织生长发育。