肉毒中毒（botulism）是由肉毒杆菌外毒素所致的中毒性疾病。
引起人类肉毒中毒最常见的原因是进食了含有肉毒毒素的食品，这些食品因各国饮食习惯和膳食组成的不同而有区别 。肉毒中毒在临床上分为三种类型，即食物性肉毒中毒、婴儿肉毒中毒、创伤感染型肉毒中毒，均以神经系统症状为主要特征 。在临床表现上首先表现出非特异性症状，如视物模糊、乏力、头痛等症状，随后眼肌麻痹，开始出现复视、 斜视 、 眼睑下垂 等，后来发展至咽喉部肌肉麻痹，吞咽、咀嚼困难、语言障碍，进而呼吸困难，呼吸衰竭而死亡。
针对肉毒中毒还没有特异性治疗的药物，主要依赖于抗毒素被动免疫治疗。对婴儿一般不使用抗毒素，主要是对症治疗 。但均可以通过消灭食物中的细菌和毒素、合理地保存食品、注意个人卫生以及发病及时治疗等措施有效地预防和控制肉毒中毒 。
定义
肉毒中毒（botulism）是一种剧烈的细菌 神经毒素 引起的急性弛缓性麻痹症。以 腊肠 的拉丁文名“botulus”将该 病原菌 命名为“ Bacillus botulinus ”（现称 Clostridivium botulinum ），称该菌所致的 食物中毒 为“botulism”。“ Bacillus botulinus ”或“ Clostridivium botulinum ”在中国译为“ 肉毒杆菌 ”或“腊肠小 梭状芽孢杆菌 ”，现通称“肉毒 梭状芽孢杆菌 ”或简称“肉毒梭菌”；“botulism”有的译为“腊肠中毒症”或“肉中毒症”或“肉毒病”，现通称“肉毒中毒” 。
病因
肉毒中毒的直接病因是肉毒 梭状芽孢杆菌 产生的 神经毒素 （简称肉毒毒素） 。
病原体
形态结构
肉毒梭菌 为长2~10μm、宽0.5~2μm的大杆菌，在营养不充足的 培养基 中有时呈20~45μm弯曲长杆状。易于形成卵圆形端生芽胞，宽于菌幅，菌形恰似梭状。菌体生有周生鞭毛，具有运动性。一般多为 单体 存在，间或成对或成短链。幼龄菌体革兰染色为阳性，开始形成 芽孢 以后的老龄菌体变为阴性 。
分型
根据所产生的毒素的 抗原性 ， 肉毒杆菌 有A~G7个型别。根据培养及生化特性、 脱氧核糖核酸 同源性、 核糖体 核糖核酸 同源性及热解气液相色谱等研究结果，肉毒梭菌又可分成Ⅰ~Ⅳ4群。Ⅰ群包括A型、 B型 及F型，分解 蛋白质 ，但B型与F型的部分菌株不分解蛋白质，与E型一起属于非蛋白分解的Ⅱ群。Ⅲ群的C型及D型大多数菌不分解蛋白质，但也有个別菌株分解蛋白质。Ⅳ群的G型分解蛋白质，但不发酵糖 。
外毒素
肉毒梭菌 在适宜条件下产生 外毒素 ，即肉毒毒素。肉毒毒素是一类强烈的 神经毒素 ，各有本身的抗原特异性，与菌型相对应分为A、B、C 1 、C 2 、D、E、F、G型。各型的抗原特异性相当严格，但有的型间也有轻微的交叉性。例如Cα型菌除本身的C 1 毒素之外，可能还产生微量的C 2 及D两成分。D型菌也能产生微量C 1 成分。E型菌与F型菌能互相产生少量对方的毒素成分 。
各型肉毒毒素虽有各自的抗原特异性，但所有型的生物学活性或毒性作用机制却是相同的，都是作用于神经肌肉终板或植物性神经突触，阻遏 乙酰胆碱 的释放而导致各种麻痹症状。其中A、B、E、F型引发人类肉毒中毒，C、D型引发动物、 禽类 肉毒中毒，G型引起中毒的报道较少 。
致病性
肉毒杆菌 为腐物寄生菌，不在动物体内生长，即使侵入胃肠道内也不发芽增殖，而是随粪便排出，当在营养丰富、高度 厌氧 的条件下， 芽孢 即转变为菌体，产生强烈 外毒素 ，人畜食了被此菌毒素污染的食物或饲料即可引起 食物中毒 。
肉毒毒素是一种特殊的 蛋白质 ，其性质稳定， 毒力 比 氰化钾 毒力大1万多倍，是现今已知 化学 毒物和细菌毒素中毒性最强的一种。肉毒毒素在肉毒梭菌细胞内先合成尚无毒性作用的所谓 前体 。A型肉毒梭菌的研究发现，培养分离到的肉毒毒素通常以 复合物 ——前体毒素的形式存在，毒素复合物由 神经毒素 、血凝素、非毒素非血凝素以及 核糖核酸 通过非 共价键 连接而成。非毒素组分主要是在毒素进入人畜体内后，在经过 消化道 的过程中，起到保护毒素活性的作用，但并不是毒素毒性的必需部分。毒素复合物进入 小肠 后，小肠内的微碱性环境导致毒素复合物的 解离 ， 神经毒素 穿过小肠表皮，进入血液和 淋巴 循环，进而作用于神经肌肉接头，阻止神经递质 乙酰胆碱 的释放，引起肌肉麻痹 。
抵抗力
肉毒梭菌的生长对 厌氧 条件要求较严。肉毒梭菌芽胞一般于15℃开始发育，适宜生长和产生毒素的温度为25℃~35℃。在厌氧条件下，含水分较多的中性、 弱酸 或弱碱性食物最适合于该菌生长和产生毒素，如密闭的容器中、含水较多的肉中、紧密堆集的食物中，都是形成肉毒毒素的条件 。
肉毒梭菌芽胞的耐热性甚强，可抵抗煮沸加热数小时或120℃高压蒸汽加热5分钟或180℃5~15分钟。A、B及F型芽胞的耐热性最强，Cα型及D型次之；Cβ型及E型较弱，80℃20分钟的加热就可能杀灭E型 芽孢 。pH越低，芽胞越易杀灭。新生芽胞的耐热力较老龄芽胞强。肉毒毒素热抵抗弱，经80℃15分钟加热即可完全灭活 。
发病机制
肉毒杆菌 外毒素 经肠道吸收或从伤口吸收进入血流，毒素主要作用于颅脑神经核、肌肉神经连接处及自主 神经末梢 。 抑制神经 传导介质-乙 胆碱的释放，使神经肌肉接头的冲动传导发生障碍，导致眼肌、咽肌及全身骨骼肌持续处于 软瘫 状态，表现为一系列的神经麻痹症状 。
婴儿肉毒中毒的发病年龄均在6个月以内，婴儿摄入 肉毒杆菌 芽胞 或 繁殖体 ，虽不含外毒素，但病菌可在婴儿肠道内大量繁殖并产生外毒素，外毒素吸收后可出现症状 。
流行病学
地区分布
肉毒杆菌 （ 芽孢 ）广泛分布于全球各地的土壤和尘埃中，但细菌（芽胞）的密度及型别分布不均衡。引起肉毒梭菌毒素中毒的常见食品，因人们的饮食习惯和膳食组成的不同而有区别，如 日本 主要由鱼类、鱼卵等引起，其中家庭自制食品占93%； 美国 主要由家庭制蔬菜、 水果罐头 、水产品、肉和乳类制品所引起； 德国 、 法国 主要为 腊肠 、奶制品、 熏肉 等； 中国 91.48%由植物性食品引起 。
1975年前，全世界报道的肉毒中毒除少数创伤感染型外，其余都是 食物中毒 型。自1976年在美国首次发现了所谓“婴儿肉毒中毒”的肠道感染型中毒之后，中毒类型的比例发生了变化，尤其是美国。据介绍， 美国疾病控制与预防中心 报告的1974—1986年全国发生的肉毒中毒共有1140例，其中，婴儿肉毒中毒从1976年起骤然激增，到1986年累计652例，为总例数的58%。病例发生范围由 加利福尼亚州 逐渐扩展到51个州。其间，国际上至少有10个国家先后发现了少数病例 。
包括台湾省在内，中国已有一半以上的省（市、自治区）发生过肉毒中毒，新疆既是中国最早发现肉毒中毒地区，又是高发地区。据1949—1980年不完全统计，新疆至少发生756起，2396例，平均每年23起多，70余例。 青海省 、 甘肃省 、 陕西省 、 西藏自治区 、 河南省 、 河北省 、 山东省 以及 黑龙江省 等北方省区均有较多起中毒发生， 广东省 、湖北以及 湖南省 等南方省份也偶有发生，但次数很少 。
时间分布
肉毒杆菌 食物中毒 一年四季均可发生，但还是基于饮食习惯或生活条件而具有一定程度的倾向性。 中国 边远地区的豆谷类发酵品或冬藏牛羊肉多在春季食用，故肉毒中毒大部分发生在3~5月，其次为1~2月 。
病理改变
颅脑神经核及 脊髓 前角出现退行性变，使其所支配的相应肌群产生 瘫痪 ， 脑干 神经核亦可受损，脑及脑膜显著充血、水肿，广泛点状出血及 血栓形成 。
传播机制
传染源
动物是主要的传染源，肉毒杆菌存在于家畜如猪、牛、羊等的肠道中，其粪便排出后，芽胞可在土壤中保持相当长时间，亦可附着于蔬菜、水果和谷物上。若上述食物或 腊肠 、罐头及瓶装食品等受到 肉毒杆菌 污染时，细菌在缺氧的条件下，可大量生长繁殖，而产生 外毒素 ，当人进食含有肉毒杆菌外毒素污染的食物后即可致病。 肉毒杆菌 食物中毒 患者对周围人群无传染性 。
传播途径
其传播途径如下：①食物传播为传播的主要途径，尤其是有 肉毒杆菌毒素 的肉类、罐头食品经口而侵入人体。亦有报道因进食发酵馒头、家制 臭豆腐 和 豆瓣酱 而得病者。②偶可由伤口感染而致病。该菌被婴儿摄入胃肠道后，产生大量外毒素而致病，称之为婴儿肉毒中毒 。
人群易感性
外毒素 对人和动物均有高度致病力，所以男女老幼普遍易感。病后无持久免疫力 。
临床特征
典型表现
肉毒中毒的临床症状先有非特异性的症状，如视物模糊、乏力、头痛等症状，随后眼肌麻痹，开始出现 复视 、 斜视 、 眼睑下垂 等，后来发展至咽喉部肌肉麻痹，吞咽、咀嚼困难、语言障碍，进而 呼吸困难 ，呼吸衰竭而死亡 。临床上分为三种类型，即食物性肉毒中毒、婴儿肉毒中毒、创伤感染型 食物中毒 ，均以 神经系统 症状为主要特征 。
食物性肉毒中毒
主要是由于进食了含有肉毒毒素的食品引起，也是人类肉毒中毒最普遍的一种形式。食物性肉毒中毒，从吃了含有肉毒毒素的食品到临床症状出现的潜伏期视摄食的毒素量多少而长短不一。为数小时至数天，中毒者一般在2~3天内即可能死亡。中毒后的一般症状为虚弱、眩晕、 口干 、吞咽困难、不发热。麻痹症状往往是最早见于眼肌功能，表现视物不清、瞳孔散大、 复视 、 眼睑下垂 和 畏光 。患者感到疲乏无力，继而出现 张口困难 、咀嚼困难、伸舌困难、发音困难、咽反射减退或消失。吞咽困难常与呛咳同时出现。不少患者在晚期出现严重的便秘和腹部鼓胀。由于全身骨骼肌麻痹，患者不能坐立，颈软而不能抬头，举臂握拳均感费力。晚期患者闭目静卧，貌似 嗜睡 昏睡，但神志始终清晰，且有恐惧感。重症病例终因呼吸肌麻痹导致呼吸障碍而引起窒息、 昏迷 、 心力衰竭 以及 电解质紊乱 而死亡 。
婴儿肉毒中毒
一向发育正常的婴儿突然出现便秘的症候，便秘持续1周多，之后则开始陆续出现神经症状，表现为全身 肌张力 骤降，陷入一种瘫软无力的状态，啼哭声及吮乳力减弱， 眼睑下垂 ，面乏表情，瞳孔散大，吞咽困难，口腔分泌物增多而 留，对光、腱、催吐等反射减弱，颈软而无力支撑头颅，血压、心跳及肤色不稳定，最后能发展到 呼吸困难 或停止 。
创伤感染型肉毒中毒
由于污染的 肉毒杆菌 芽孢 在创伤内须经发芽繁殖、产毒及吸收等过程，所以从受伤到症状出现的潜伏期较长，约为4~14天，当然，创伤的处理或清创术等，对于潜伏期的长短也有影响。创伤肉毒中毒一般是最高位的 脑神经 首先受侵害，所以， 复视 可能是最早出现的症状，其次是咽下困难和 口干 ，最终常是由于呼吸肌麻痹而致命。其他临床表现，如同 食物中毒 型的一样，只是没有恶心、呕吐等胃肠症状 。
检查诊断
实验室检查
血象
细菌培养及毒素检测
粪便、可疑食物或伤口分泌物作 厌氧菌 培养、可获阳性结果。可疑食品、血、尿及粪便可检出肉毒毒素 。
特殊检查
早期 血清 做间接血凝试验或取可疑食物浸出液进行动物试验（给 豚鼠类 或 小白鼠 口饲或作腹腔注射），若有 外毒素 存在，则动物发生典型四肢麻痹而死亡 。
诊断依据
鉴别诊断
河豚鱼或毒蕈所致食物中毒
有进食 河豚鱼 或误食毒 病史，这两种生物性食物中毒可产生神经麻痹症状，但河豚鱼中毒轻者为指端麻木，重者则为 四肢瘫痪 。而肉毒中毒出现肢体 瘫痪 者则较少 。
脊髓灰质炎
该病多发生于夏秋季，常见于儿童。临床表现以发热、 咽喉痛 、肢体疼痛为多见。瘫痪为弛缓性，肢体由近心端向远心端发展的瘫痪或整个肢体的瘫痪。 脑脊液 蛋白增高， 细胞 数增多 。
流行性乙型脑炎
该病多发生于7~9月，起病急，有高热、头痛、呕吐、 颈项强直 、 惊厥 、 昏迷 等症状。高热与 意识障碍 平行，体温愈高，昏迷愈重 。
治疗
抗毒素特异疗法
对肉毒中毒还没有特异性治疗的药物，主要依赖于抗毒素被动 免疫治疗 。按发病方式及病情程度，肉毒中毒的治疗可采取不同措施。对于中毒患者首先要及时应用抗毒 血清 ，这是抢救生命的关键。在起病后24小时内或 瘫痪 发生前注入最为有效，但即使已经发病多日，也要应用抗血清。根据当地流行种类采用多价抗毒素血清治疗，待检查定型结果出来后再进行调整，用 同型 抗毒素，必须在 脑神经 损害征象、肌力均恢复正常后才能停药。对中晚期病人使用抗毒素仍然有效，但需加大剂量。使用前要做过敏试验，以防 过敏性休克 。其次监护与改善呼吸功能及加强支持治疗是降低病死率的关键。注意保持 呼吸道 通畅、吸引呼吸道分泌物、给氧。由于呼吸肌无力出现通气不足时要行 气管 切开，必要时使用 呼吸机 人工通气 。
支持及对症治疗
病初确诊或拟诊为该病时，应立即用5%碳酸氢钠或高锰酸钾（1:4000）洗胃，服泻剂并行清洁灌肠以清除毒素。患者应安静卧床休息，注意保暖。咽喉部有分泌物积聚时用吸引器吸出。呼吸困难者给氧，必要时进行人工呼吸。吞咽困难者（不能进食的患者）应予鼻饲或静脉滴注营养剂，并加强支援治疗，可包括用药框限“A”和“C”。发生 肺炎 等继发感染时给予有效的抗菌药物 。
婴儿肉毒中毒的处理
主要是对症疗法，一般不使用抗毒素 。
预防
食物中毒 的发生系因三个基本条件而形成：①所吃的食物被细菌等 微生物所 污染；②食物的储存方法不当；③在食用前未能彻底加热和消灭细菌、真菌并破坏毒素。因此，无论是家庭，还是饮食、副食、 食品加工 行业等，在预防细菌性食物中毒的工作中应当尽量避免上述三个条件的形成。通过以上三个条件，就可以针对性找到预防细菌性食物中毒的基本措施。要保证做到操作室或室内无蝇、无 蜚蠊目 ，注意个人卫生，工作人员上岗前必做健康检查，穿工作服，戴工作帽，不留长发长甲，在操作前和大小便后要洗手，发病后要及时治疗并暂时调离工作，总之应当特别注意做好食品卫生操作规范 。
预后
神经型 食物中毒 （肉毒中毒）病死率较高，A型为60%~70%， B型 为10%~30%，E型为30%~50%。E型死亡较快。近年来由于早期使用抗毒 血清 ，A型病死率已降至10%~25%，B型为1.5%左右。多死于发病后10天内。存活者经积极治疗后逐渐恢复健康，一般无后遗症 。
发现史
人们对其研究始于18世纪末 德国 发生的一起发病13人、病死6人的“血腊肠”中毒。此后，类似病例的记载迅速增加。1897年 比利时 根特大学 微生物学教授Van Ermengem就发生于比利时Ellezelles村庄的一起吃火腿引起的 食物中毒 做了详尽的研究。该中毒事件中发病23人、病死3人，为一起与“血 腊肠 ”中毒相似的神经肌肉麻痹性食物中毒，研究者从中毒食品火腿中分离到产生 神经毒素 的厌氧性 芽胞杆菌 。至此，腊肠引起食物中毒的确实病原得到认定。
研究进展
肉毒抗毒素是目前唯一的肉毒中毒特异性治疗手段，尽早使用肉毒抗毒素对提高肉毒中毒的治疗效果具有重要意义。目前中国的肉毒抗毒素由 兰州生物制品研究所有限责任公司 独家生产，包含A、B、C、D、E和F共6个 血清型 。 美国食品药品监督管理局 （FDA）于2010年3月12日批准了一种7价肉毒抗毒素（HBAT）上市，HBAT为加拿Cangene公司生产，可同时中和A~G型肉毒毒素，这也是目前美国市场上唯一用于非婴儿肉毒中毒的抗毒素制剂，由 美国疾病控制与预防中心 负责集中储备，以应对突发性肉毒中毒事件 。
随着对肉毒毒素结构和中毒机制研究的深入，人们对 小分子 抑制剂（一般分子量＜500）的研究正不断兴起。与肉毒抗毒素这类 生物大分子 相比，小分子抑制剂作用快、稳定性好、易于获得、成本低，有重要研究意义。研究表明，肉毒抗毒素联合小分子抑制剂，可提高对肉毒中毒的治疗效果。随着抗体平台技术的成熟，制备高特异性、高亲和力、安全性更好的人源抗体，是肉毒抗毒素的发展方向之一 。