隐球菌（ 隐球酵母属 ）是一类真菌，包括17个种及8个变种；可分为新型隐球菌（ Cryptococcus neoformans ）及格特隐球菌（ Cryptococcus gattii ）两大类，其中致病的主要是新型隐球菌 ，而通常所指隐球菌主要是新型隐球菌。 隐球菌病 可导致全身感染性疾病，即隐球菌病（cryptococcosis）。
隐球菌呈圆形或椭圆形，直径一般在4~6μm，能保留革兰氏染色， 过氧化物酶 -抗过氧化物酶(PAS)染色菌体呈红色，菌体被宽厚的 荚膜 所包裹，荚膜比菌体大1~3倍， 芽殖 方式繁殖，生长最适宜温度为30℃左右。 其广泛存在于自然界，在土壤、腐烂水果、植物、牛乳、干燥鸽粪、鸟类、人体皮肤和胃肠道，及马、羊等动物中均可分离出该菌。其中，鸽是主要传染源。
隐球菌病 主要是由 呼吸道 吸入、皮肤伤口接种等方式引起感染，一般认为人与人、人与动物之间并不传播 。该病临床表现轻重不一，变化多样 ，可引起肺部感染， 中枢神经系统感染 ，隐球菌血症，皮肤和黏膜隐球菌病，骨、关节隐球菌病等。该病的治疗包括抗真菌药物治疗、对症治疗、 免疫抑制剂 治疗、手术治疗及原发病的治疗等。
隐球菌病在世界各地均有发生，可发生在任何年龄组，多见于20~50岁，儿童相对少见，男性多于女性，呈散发性分布。1948年，中国 杨国亮 教授在上海发现 隐球菌病 ，随后中国隐球菌病呈逐年增多的趋势。 同时，自20世纪80年代初HIV（ 艾滋病 ）大流行以来，绝大多数隐球菌病病例发生在HIV患者身上。 此外，格特隐球菌虽好发于 澳洲 等热带、亚热带地区，但1999年在 温哥华 岛首次出现格特隐球菌暴发流行，10年后该地区格特隐球菌感染发病率呈明显上升的趋势，并在与之毗邻的 美国 北部地区也有新发病例的出现。 截至2022年，尚无用于预防隐球菌病的 新型冠状病毒疫苗 。
定义
隐球菌（ 隐球酵母属 ）是一类真菌，包括17个种及8个变种，其中致病的主要是新型隐球菌（ Cryptococcus neoformans ），又名溶组织酵母菌（ Toralahisiolytica ），而浅黄隐球菌、浅白隐球菌及罗伦隐球菌等很少致病。隐球菌可分为两大类，新型隐球菌及格特隐球菌（ Cryptococcus gattii ）。 而通常所指隐球菌主要是新型隐球菌。
隐球菌病 （cryptococcosis）是由隐球菌所致全身感染性疾病，主要侵犯 中枢神经系统 和肺脏，亦可侵犯皮肤、黏膜、骨骼及肝脏等组织、器官。
命名及历史
1894年， 德国 病理学家Busse和外科医生Buschke在1例31岁女性患者的胫骨骨膜炎病灶上发现一种圆形酵母样真菌，并把它命名为人体酵母，后来该患者死于全身播散性感染。同年， 意大利 的Sanfelice首先从发酵的 桃汁 中分离到这种带 荚膜 的酵母样真菌，并将其接种于实验动物，证明了它具有致病性，为其取名新生酵母（ Saccharomyces neoformans ）。
1895年， 法国 的Curtis在患者的腰臀部损害中发现了类似的真菌，次年Curtis对分离得到的这株酵母样真菌作了详细的研究报告，他发现其除了圆形之外，还有伸长的、椭圆的和杆状等形状。为了区别于之前Busse和Sanfelice报告的真菌，他将其命名为皮下瘤酵母。
1901年 法国 的Vuillemin在研究该菌时，始终未能发现其产生酵母属的 子囊孢子 ，因此把该菌命名为隐球菌（ 隐球酵母属 ），并把Busse和Sanfelice报告的真菌分别命名为人类隐球菌（ Cryptococcus hominis ）和 新生隐球菌 （ Cryptococcus neoformans ）。
1935年，Benham对先前报告并保存的22株隐球菌菌株进行真菌 分类学 研究，基于形态学、发酵作用、 病理学 和 血清学 等方面研究，发现Busse、Buschke和Curtis等报告的真菌为同一种属，即隐球菌，并可以分为2个变种。
1950年Benham以及1952年Lodder和Kreger- Van Rij通过进一步的分类学研究明确了隐球菌与其他酵母菌的区别， 新生隐球菌 的命名才逐渐被广泛接受。
分类
生化特性分类
根据隐球菌 荚膜 多糖 的生化特性将其分为2个种和4个 血清型 ：
隐球菌血清型分布特点以血清型A/D型最为多见，呈全球性分布， 艾滋病 （艾滋病）患者绝大多数为A型；B/C型格特隐球菌相对少见，B型主要分布在 热带 、 亚热带 地区， 澳洲 多见，C型主要出现在 美国 。 中国 则以血清型A型为主，较少为B、D型。
基因型分类
隐球菌的 基因型 主要分为： 新型隐球菌 VNⅠ型、Ⅱ型、Ⅳ型、VN B型和格特隐球菌VG Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。
病原学
生物特性
隐球菌呈圆形或椭圆形，直径一般在4~6μm，个别可达20μm，大小为 红细胞 的2~3倍。能保留革兰氏染色， 过氧化物酶- 抗过氧化物酶(PAS)染色菌体呈红色，菌体被宽厚的 荚膜 所包裹，荚膜比菌体大1~3倍， 芽殖 方式繁殖。
隐球菌在普通 培养基 生长良好，生长最适宜温度为30℃左右，且能在37℃生长，而非致病性隐球菌在37℃不能生长。能同化D- 葡萄糖 、D- 半乳糖 、 蔗糖 、 麦芽糖 等，而不能同化乳糖、 蜜二糖 。其氮源主要为含氮 有机化合物 ，但不利用 缬氨酸 ，也不能还原 硝酸盐 。绝大多数隐球菌产生 脲酶 ，在隐球菌胞内有酚氧化酶，能作用于 多巴 、单酚或双酚化合物，产生黑色素( melanin )，保护自身在 宿主 体内存活，同时又有致病性。
隐球菌 荚膜 的主要成分荚膜 多糖 是确定 血清型 特异性的抗原基础，并与其 毒力 、致病性及 免疫原性 密切相关。荚膜多糖主要成分为 葡萄糖醛酸 木糖 甘露聚糖 (GXM)，其他还有少量 半乳糖醛酸 木糖甘露聚糖(GalXM)、 甘露糖蛋白 (MP)等。
致病性
隐球菌荚膜多糖和黑色素是其主要致病因子，荚膜多糖能抑制中性粒 细胞 的 吞噬作用 ，削弱T细胞特异性免疫应答，并诱导产生抗原特异性免疫耐受，从而使其能在体内存活； 黑色素 是由隐球菌的酚氧化酶将人体内的 左旋多巴 、 多巴胺 等酚化而来，能清除 宿主 效应细胞产生的 过氧化物 和其他氧化物，保护隐球菌免受攻击。
隐球菌还具有嗜 中枢神经系统 特性，通过血行播散最易侵犯中枢神经系统，往往首先累及脑底池引起 脑膜炎 ，然后经血管周围间隙扩散至脑实质引起脑膜脑炎；还可产生多发性小囊，内含大量酵母菌，称为假性囊肿，并进一步发展形成隐球菌肉芽肿。
传播机制
传染源
隐球菌广泛存在于自然界，在土壤、腐烂水果、植物、 牛乳 、干燥鸽粪、鸟类、人体皮肤和胃肠道，以及马、牛、羊、狗、猪、猫等动物中均可分离出该菌，鸽是主要传染源。 其中，鸽粪是 新型隐球酵母 临床感染的重要来源， 白千层属 是格特隐球菌的主要传染源， 澳洲 的 树袋熊 则是格特隐球菌的携带者。
传播途径
隐球菌病 主要是从 呼吸道 吸入，导致肺部感染，进而播散全身；皮肤伤口接种是导致感染的潜在入侵途径； 消化道 也可能是引起感染的另一途径。一般认为人与人、 人与动物 之间并不传播。
感染机制
新型隐球菌主要随尘埃吸入肺进入人体，可经皮肤，黏膜破损处或腰穿、手术侵入。在肺、皮肤等入侵处形成病灶， 经血 循环播散引起 脑膜炎 。脑膜脑炎则由脑膜感染后经血管周围进入脑实质，或因脑血管栓塞所致。肉芽肿或囊肿为该菌侵犯脑组织形成的炎性病变所致。该菌侵犯 中枢神经系统 的可能原因有：① 脑脊液 中的天门冬 胺， 肌酸酐 等有利于该菌生长及 荚膜 形成；②颅内封闭性强，免疫功能不易起作用致使抗隐球菌抗体不足；③脑组织代谢旺盛， 葡萄糖 含量低可刺激酚氧化酶活性；④颅内有大量的 儿茶酚 胺作为酚氧化酶的 底物 。发病主要与T 细胞 介导的免疫功能低下有关。T细胞的功能是降低易感因素，易导致病灶扩散。少数患者无明显的免疫功能低下。
发病诱因包括：①慢性疾病，如 肺结核 、 糖尿病 、 肝硬化 、 慢性肾脏病 及 红斑狼疮 等；②恶性肿瘤，如 淋巴瘤 及 白血病 等；③ 免疫缺陷病 性疾病，如 艾滋病 (AIDS)等；④长期广谱抗生素、 肾上腺皮质激素 、 免疫抑制剂 及抗癌药等；⑤器官移植，如肾移植及肝移植等。
主要病变在大脑、脑膜、 中脑 、 小脑 及延髓，以 颅底 软脑组织损害最显著。脑膜广泛浊肿，增厚，充血及水肿，布满小灰白色肉芽肿结节。蛛网膜下腔广泛渗出物聚集，内含 单核细胞 、 淋巴细胞 及 病原体 等， 血管炎 可致脑组织缺血、氧化及软化，可有局限性肉芽肿或囊肿。
易感人群
人群普遍易感，但好发于HIV（ 艾滋病病毒 ）感染、实体器官移植、血液系统疾病及造血 干细胞 移植、 自身免疫性 疾病、糖皮质激索和 免疫抑制剂 使用、 糖尿病 、原发性CD4 + T细胞（表面有CD4 + T分子的T淋巴细胞）减少症等免疫功能低下患者。
临床表现
隐球菌病 潜伏期为数周至数年不等。临床表现轻重不一，变化多样。
肺部感染
隐球菌感染会导致 肺隐球菌病 (PC)。肺隐球菌病临床表现为 肺炎 或无症状的肺部结节影，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。根据临床表现分为三种：一是无症状型，常见于正常 宿主 ，大多数病例是在影像学检查时偶然发现；二是慢性型，隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、气促、乏力等，体格检查可无阳性发现；三是急性型，多见于免疫抑制患者，表现为严重急性 下呼吸道感染 ，有高热、 呼吸困难 等症状。合并 脑膜炎 时，可出现头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激征。肺部病变范围较广者，除气促和发 外，可闻及细 湿啰音 或 胸膜 摩擦音，少数病例有 胸腔积液 的体征。
中枢神经系统感染
多见于成年人，起病隐匿，表现为慢性或亚急性过程，少数免疫功能低下患者可急性起病，病死率高。绝大多数患者有头痛，甚至是最早或唯一症状，在确诊前1~20周（平均6周）出现。初起为间歇性，以后持续并进行性加重，后期头痛剧烈，难以忍受。常伴有发热，体温一般在39℃以下，少数患者可出现高热，发热是 艾滋病 并发隐球菌性 脑膜炎 的最早症状之一。在 病程 中部分患者可出现视物模糊、 畏光 、视力下降，甚至完全 失明 。除视神经受累外，其他 脑神经 也会受累，表现为 复视 、听力下降、 偏瘫 、 脊髓小脑性共济失调 、腱反射亢进或减弱，以及局灶性神经系统的定位体征等。
根据临床症状、体征和颅脑影像学改变，一般可分为脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型等3种临床类型。
隐球菌血症
好发于免疫功能低下患者，常伴发隐球菌性脑膜炎、 肺隐球菌病 或局部脓肿等，临床症状无特征性，可以有发热，也可以体温正常，病情相对较重，治疗疗程相对较长，确诊有赖于血培养阳性。
皮肤和黏膜隐球菌病
多见于播散性隐球菌病患者的皮肤、黏膜受累，但原发病例也屡见报道，尤其是原发性皮肤 软组织 隐球菌病，以免疫功能正常患者多见。皮损为 丘疹 、 痤疮 样 脓疱 或脓疡，易溃烂。在原发接种感染的患者中多表现为局限的下 型。黏膜损害呈结节性、肉芽肿性或溃疡性损害，多见于齿龈、舌、咽、扁桃体、 鼻腔 、 上颌窦 等处的黏膜。
骨、关节隐球菌病
骨隐球菌病的发病率为5%。全身骨骼均可累及，以脊椎最为多见，其次有 颅骨 、 胫骨 、 肋骨 、骼骨、 股骨 等。70%以上患者骨骼病变为单一性，患处肿痛，有触痛。影像学呈溶骨性破坏，伴周围 软组织 炎性 肿胀 ，边缘无纤维组织增生。关节很少受累，常继发于邻近的骨骼病变，可有 瘘管 形成，病变进展缓慢。
其他
由于隐球菌可通过 呼吸系统 、血液、 淋巴系统 或局部侵入等方式感染，因此全身各脏器均可累及，如 甲状腺 、胃、 肾上腺 、 前列腺 等。各感染部位所引起的临床表现并无特异性，极易引起临床误诊或漏诊。
诊断检查
检查
常规检查
外周血 白细胞 数正常或轻度增高，少数患者明显增高，且以中性粒细胞增多为主。 脑脊液 压力明显增高，大多数高于20cmH 2 O，甚至30cmH 2 O以上，脑脊液外观清澈、透明或微混。 细胞 数轻至中度增多，以单个核细胞增多为主。蛋白含量轻或中度增高，少数患者可以明显增高。糖含量可显著降低，甚至为0。然而免疫功能低下或 艾滋病 脑脊液常规、生化检查可以正常或仅轻度异常。
真菌学检查
影像学检查
隐球菌病 的影像学表现多样，在不同的 病程 或病理阶段，其改变各有不同，缺乏特异性，因此有影像学异常时应考虑到隐球菌病可能，尤其是肺部和 中枢神经系统 病变，隐球菌特异性抗原筛查有助诊断。
诊断
隐球菌病的诊断需结合患者临床表现及 辅助检查 结果综合分析，确诊有赖于从各种标本中分离出隐球菌，或病理检查发现隐球菌特征性改变。其中 脑脊液 或其他标本墨汁涂片镜检、培养，以及隐球菌特异性 荚膜 多糖 抗原检测是诊断隐球菌病的有效方法。此外，组织 活检 病理和培养也有助于确诊。
鉴别诊断
隐球菌性 脑膜炎 应与 结核性脑膜炎 、 化脓性脑膜炎 、 病毒性脑膜炎 及脑肿瘤等相鉴别。 肺隐球菌病 应与 肺结核 、 肺曲菌病 、 肺癌 等肺部疾病相鉴别。其他部位 隐球菌病 与其他疾病相鉴别的关键仍然是组织病理和 组织培养 。
临床上无特殊的检查手段可将新型隐球菌病与结核性脑膜炎进行鉴别，两者确实难以区分，在没有做出 病原学 检查阳性可确诊之前， 应在 以下几点加以重视，可为诊断和治疗提供参考：①该病发病年龄较结核性脑膜炎患者偏大；②起病及病情进展比结核性脑膜炎缓慢；③早期多无发热，视乳头水肿及 视神经萎缩 均比 结核性脑膜炎 常见；④正规抗结核治疗无效。
治疗
隐球菌病 的治疗包括抗真菌药物治疗、对症治疗、 免疫抑制剂 治疗、手术治疗及原发病的治疗等。
抗真菌药物治疗
隐球菌性脑膜炎
国际上关于隐球菌性 脑膜炎 治疗主要参照2010年美国感染病学会 隐球菌病 诊治指南，主要将隐球菌性脑膜炎治疗分为三期，采用三种不同的治疗策略，分别为急性期的诱导治疗、稳定期的巩固治疗，以及慢性期的维持治疗。同时又根据患者的不同特点划分为三种人群，即 艾滋病 、实体器官移植及其他人群，由此分别制订出不同的治疗方案。2018年 WHO 针对艾滋病相关隐球菌性脑膜炎患者更新其治疗方案为，缩短两性霉素B的疗程，增加 氟康唑 的治疗剂量。
中国学者多主张两性霉素B采用低剂量（每日剂量低于0.7mg/kg）、长疗程（2~3个月）方案，以降低其严重不良反应，并获得较好疗效。
肺隐球菌病
治疗方案取决于患者的症状、免疫功能状态，以及有无合并肺外感染。2010年美国IDSA（美国感染病学会）治疗指南提出如下方案：
隐球菌血症
血培养阳性往往提示为播散性感染，建议治疗方案参照隐球菌性 脑膜炎 治疗方案。
皮肤、骨骼等其他隐球菌病
建议全身用药或联合局部手术治疗，治疗方案参照隐球菌性 脑膜炎 治疗方案。
对症治疗
降颅内高压
降颅内高压是降低早期病死率的关键。常用的降颅内压药物是20% 甘露醇 或 甘油果糖 快速静脉滴注；对于顽固性颅内高压者，可每日或隔日行腰穿放 脑脊液 。恶性颅内高压患者可考虑腰大池置管持续脑脊液外引流，或安装头皮下储液囊脑脊液脑室外引流术，或行脑室-腹腔分流术。
纠正电解质紊乱
在治疗过程中以 低钾血症 发生率最高，由于患者纳差， 钾盐 摄入减少，同时恶心、呕吐，尤其是两性霉素B可引起钾盐的丢失过多，导致顽固性低钾血症。因此在治疗过程中应密切监测血钾，及时补充钾离子。
其他
输注两性霉素B时即刻反应如寒战、发热、头痛等症状的处理，发生 静脉炎 的局部处理，以及动态监测药物引起的 血细胞 、肝、肾、心脏等功能损害。同时应注意加强营养，原发基础病的治疗等。
预防免疫
流行病学
隐球菌病在世界各地均有发生，可发生在任何年龄组，多见于20~50岁，儿童相对少见，男性多于女性，呈散发性分布。在非洲和东南亚地区，隐球菌病仍然是AIDS患者最常见的机会性感染。 全球每年约有近25万例 新生隐球菌 感染病例，其中约18.1万人死亡。
中国隐球菌病呈逐年增多的趋势，主要发生于有免疫功能低下基础疾病及 糖皮质激素 长期使用等基础上， 艾滋病 相关隐球菌病也在增多。但值得注意的是，欧美等地的 流行病学 数据显示，在非艾滋病相关隐球菌性 脑膜炎 患者中，多数患者有免疫功能低下基础疾病，仅7%~32%患者免疫功能正常；而中国患者及 新加坡 华裔患者的数据显示，有高达50%~77%的隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者，然而研究表明部分所谓免疫功能正常患者存在潜在免疫遗传缺陷。
此外，格特隐球菌虽好发于 澳洲 等热带、亚热带地区，但1999年在 温哥华 岛首次出现格特隐球菌暴发流行，10年后该地区格特隐球菌感染发病率呈明显上升的趋势，并在与之毗邻的美国北部地区也有新发病例的出现。
相关研究
该研究显示了相关新生隐球菌基因编辑的工作原理，主要集中在不同转化方式及CRISPR-Cas9基因编辑技术在新生隐球菌中的应用。CRISPR-Cas9 基因组 编辑技术已应用于多种 真核生物 ，包括真菌 病原体 ，如白 念珠菌病 ， 烟曲霉 和新生隐球菌等。CRIPSR-Cas9的出现正在为隐球菌毒力的分子机制研究带来新的活力，可为新型抗真菌药物的研发提供新的靶点。