登革病毒（dengue virus，DENV）是登革热（dengue fever，DF）、登革出血热（dengue hemorrhagic fever，DHF）、登革休克综合征（dengue shock 综合征 ，DSS）的病原体。埃及伊蚊和白纹伊蚊是登革病毒的主要传播媒介，而人类和灵长类动物则是其自然 宿主 。 在病毒分类学上，登革病毒属于 黄病毒 科、 黄病毒 （ Flavivirus ）， 其形态、结构和 基因组 特征与 流行性乙型脑炎病毒 相似。根据 反应原性 不同，登革病毒可被分为四个 血清型 （DENV1~DENV4），各型病毒间存在交叉抗原性。
截至2018年， 登革热 已成为世界上分布最广、发病数量最多的虫媒病毒性疾病。 根据病情严重程度，登革热可分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。 在登革热流行地区，若患者出现急性起病、发热、出疹，并伴随凝血功能异常、 血小板减少 、 HCT的抗凝剂 增加以及束臂试验阳性等，可初步诊断为登革热；若特异性诊断实验如病毒分离、 血清学 检测等同时呈阳性，则可确诊。 普通登革热治疗包括一般治疗、对症支持治疗，而重症登革热则采取补液、止血、抗休克治疗，并及时预防和治疗各种并发症。
登革病毒于1779年在 印度尼西亚 被发现，1869年被正式命名。 20世纪70年代，美洲开展了消灭 埃及伊蚊 的运动以控制 登革热 的传播。 登革病毒广泛分布于 热带 和 亚热带 地区，主要流行于东南亚、 太平洋岛屿 、中 南美洲 和非洲等100多个国家和地区，其中东南亚是世界上最重要的登革病毒疫地；人群对登革病毒普遍易感。登革热的流行季节与蚊虫的消长一致，但在地方性流行区，儿童的发病率较高，登革出血热和登革休克综合征的发生率也较高。 截至2017年，全球迄今有近40%的人群处于登革热威胁中，每年有5000万人感染登革病毒，中国1978-2007年共报道登革热病例733,907例，死亡541例，主要发生于 海南省 、 广东省 及 广西壮族自治区 等省区。
命名
DENV在1779年发现于印度尼西亚，1869年被正式命名为登革病毒 。
历史
登革病毒大约在1000年前开始通过蚊子传播给人类。在随后的几个世纪里，四种类型的病毒都通过蚊子完成了传播。 在中国，对 登革热 的描述可以追溯到 晋朝 ；而在国际上，从16世纪开始就有了明确的登革热病例。 尽管历史上有关登革热疾病爆发的报道已有几个世纪，但直到1943年和1945年，前两种登革病毒（DENV1和DENV2）才分别在日本和夏威夷被成功分离并命名。随着其主要传播媒介 埃及伊蚊 的扩散，从 印度 到 太平洋岛屿 的整个区域在这个时期都出现了登革热疾病的流行。20世纪70年代，美洲开展了消灭埃及伊蚊的运动以控制 登革热 的传播。
分类
根据 反应原性 差异，登革病毒可分为四个 血清型 （DENV1~DENV4）。各血清型病毒间存在交叉抗原性，但无交叉免疫保护作用。这一特性使得人体可能因感染不同血清型病毒而发生重复感染，且二次感染时患重症登革热的风险会显著升高。
病原学
形态结构
在病毒分类学上，登革病毒属于 黄病毒 科、 黄病毒 （Flavivirus）， 其形态、结构和 基因组 特征与乙脑病毒相似。
登革病毒的基因组为单正链 核糖核酸 ，长约11kb，基因组5'端和3'端为非编码区，中间为可读框（ORF），编码3种结构蛋白和至少7种非结构蛋白。结构蛋白包括 衣壳 蛋白（C蛋白）、膜蛋白（M蛋白）和包膜蛋白（E蛋白）。C蛋白为一种非糖基化蛋白，具有特异的抗原表位，但一般不诱导机体产生中和性抗体。M蛋白由前M蛋白经 蛋白酶 裂解而来，存在于成熟的病毒颗粒的包膜中，是一种非 糖基 化膜蛋白。E蛋白是病毒的主要包膜糖蛋白，在病毒的致病和免疫过程中起十分重要的作用。E蛋白能与易感 细胞 表面的特异性受体结合，并含有与膜融合相关的结构域，因此与病毒的 吸附 、穿入和细胞融合有关；E蛋白含有型特异性、亚群特异性、群特异性、 黄病毒 亚组特异性、黄病毒组特异性等抗原表位，是登革病毒分型的依据；E蛋白还具有中和抗原表位，能诱导机体产生中和抗体；E蛋白具有血凝素活性，能凝集鹅或鸽红细胞；此外，E蛋白可能还含有抗体依赖的感染增强作用（antibody-dependent enhancement，ADE）表位，与ADE作用有关。7种非结构蛋白分别为括NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5，存在于病毒感染的 细胞 中，它们的功能与 流行性乙型脑炎病毒 和其他 黄病毒 属相似，与病毒的复制、蛋白加工及病毒颗粒的装配与释放有关。此外，NS1蛋白还可分泌到细胞外或存在于感染细胞的胞膜上，具有很强的 反应原性 ，可诱导机体产生特异性抗体，抗NS1抗体虽然对病毒没有中和作用，但可通过ADCC或补体激活等途径杀伤携带NS1抗原的靶细胞，在抗病毒免疫过程中起作用。
培养特性
乳鼠是对登革病毒最敏感的实验动物，可用脑内接种分离培养病毒。成鼠对登革病毒不感，但DENV-2经鼠脑传代成为适应株后，可使三周龄 小鼠 发病。猩猩、 猕猴属 和 长臂猿科 等 灵长目 对登革病毒易感，并可诱导特异性免疫反应，可以作为 新型冠状病毒疫苗 研究的动物模型。多种 哺乳类 及昆虫来源的传代细胞对登革病毒敏感，其中白纹伊蚊C6/36细胞是最常用的细胞，病毒在细胞中增殖并引起明显的细胞病变。登革病毒也可在人单核细胞和人血管内皮细胞中增殖，但不引起明显的细胞病变。此外，白纹伊蚊、 埃及伊蚊 和巨蚊经 胸腔 接种登革病毒后，可产生高 滴度 的病毒。
致病特征
登革病毒通过蚊子叮咬进入皮肤后，先在 树突状细胞 进行增殖，随后移行到 毛细血管 内皮细胞和淋巴结的 单核细胞 系统中继续增殖，最后经血流播散，引起疾病，潜伏期约4~8天。临床上， 登革热 可表现为两种不同类型：登革热和登革出血热/登革休克综合征，前者也称为典型登革热，为 自限性疾病 ，病情较轻，以高热、头痛、 皮疹 、全身肌肉和关节疼痛等为典型临床特征。其发热一般持续3~7天后骤退至正常，部分病人在热退后1~5天体温又再次升高，表现为双峰热或马鞍热（saddleback fever）。少数病人疼痛剧烈，因此，登革热也曾被称为“断骨热”。后者是登革热的严重临床类型，病情较重，初期有典型登革热的症状体征，随后病情迅速发展，出现严重出血现象，表现为皮肤大片紫癜及 瘀斑 、 鼻出血 、 消化道 及泌尿生殖道出血等，并可进一步发展为 失血性休克 ，病死率高。
免疫特征
DSS/DHF的主要病理改变是全身血管通透性增高， 血浆 渗漏 而导致广泛的出血和休克，其发病机制至今尚未完全清楚，目前普遍认为与免疫病理反应及“抗体依赖的增强作用（ADE）”有关。免疫病理反应主要与 细胞因子 过度释放有关，登革病毒感染后，活化的 树突状细胞 、单核 巨噬细胞 和T 淋巴细胞 可大量释放炎症细胞因子（如IL-2、TNF-α、IFN-γ及 血小板 活化因子等），导致 毛细血管 通透性增加，血浆渗漏，引起出血和休克等严重症状。ADE作用与病毒的再次感染有关，初次感染登革病毒后机体可产生非中和性或亚中和浓度的IgG抗体，当再次感染同型或异型登革病毒时，抗体与病毒形成免疫 复合物 ，通过与单核巨噬 细胞 表面的Fc受体结合增强了病毒对细胞的 吸附 和感染作用。此外，抗原抗体复合物激活补体导致的靶细胞损伤以及病毒的 毒力 改变等也可能在DSS/DHF的发生发展过程中起一定的作用。
传播机制
传染源
登革热患者、隐性感染者是主要传染源，而丛林中的灵长类是维护病毒在自然界循环的动物宿主。
传播途径
主要经蚊虫叮咬传播， 埃及伊蚊 是登革病毒最主要的传播媒介。登革病毒在埃及伊蚊体内的复制周期只有7~14日，而一旦这种蚊子吸血感染后却可终生具有传染性。然而，由于埃及伊蚊的飞行距离很短， 登革热 的传播几乎均由携带病毒的人口流动如旅游及出差等所致，而非埃及伊蚊迁徙的结果。有时 白纹伊蚊 亦可致登革热在人与人之间传播，但作为传播媒介的 流行病学 意义较小。森林型 登革热 的传播媒介为一种名为豹脚蚊的森林蚊虫。
易感人群
人类对登革病毒普遍易感，但感染后并非人人发病， 罹患率 可达70%~80%。对不同型别毒株感染无交叉免疫力，因此可发生二次感染。感染一种病毒型产生的免疫对同型病毒免疫力可持续1~4年，而对异型病毒的免疫则只持续数月的短暂时间，且如果第二次感染不同型病毒，可导致 免疫系统 的过度反应，增加发生 登革出血热 和登革休克综合征的风险。
潜伏期
潜伏期为1~7日，通常病情越重潜伏期越短。
临床表现
登革病毒感染可表现为无症状隐性感染、非重症感染及重症感染等。 登革热 是一种全身性疾病，临床表现复杂多样。典型的登革热 病程 分为三期，即急性发热期、极期和恢复期。根据病情严重程度，将登革病毒感染分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。
普通登革热
急性发热期
一般持续2~7天。成人病例通常起病急骤， 畏寒 、高热，24小时内体温可达40℃，持续5~7天后骤退至正常。部分病例发热3~5天后体温降至正常，1天后再度上升，称为双峰或马鞍热（saddle fever）。发热时伴头痛，眼球后痛，骨、肌肉及关节痛，极度乏力，可有恶心、呕吐、腹痛、 腹泻 或便秘等胃肠道症状。脉搏早期加速，后期可有相对缓脉。早期体征有颜面 潮热 ， 结膜 充血及浅表 淋巴结肿大 。恢复期常因显著衰弱需数周后才能恢复健康。儿童病例起病较慢，体温较低，毒血症较轻，恢复较快。
病程 第3~6天在颜面四肢出现充血性皮疹或点状出血疹。典型 皮疹 为见于四肢的针尖样出血点及“皮岛”样表现等。可出现不同程度的出血现象，如皮下出血、注射部位 点 瘀斑 、 牙龈出血 、 鼻出血 及束臂试验阳性等。皮疹分布于全身、四肢、躯干或头面部，多有痒感，大部分不脱屑，持续3~4天消退。
极期
部分患者高热持续不缓解，或退热后病情加重，可因 毛细血管 通透性增加导致明显的 血浆 渗漏 ，严重者可发生休克及其他重要脏器损伤等。极期通常出现在疾病的第3~8天。出现腹部剧痛、持续呕吐等重症预警指征往往提示极期的开始。在血浆渗漏发生前，患者常常表现为进行性 白细胞减少症 以及 血小板 计数 迅速降低。不同患者血浆渗漏的程度差别很大，如球 结膜 水肿、 心包积液 、 胸腔积液 和腹水等。 血细胞 比容 （HCT）升高的幅度常常反映血浆渗漏的严重程度。如果血浆渗漏造成血浆容量严重缺乏，患者可发生休克。长时间休克患者可发生代谢性酸中毒、 多器官功能衰竭 和弥散性血管内凝血。少数患者没有明显的 血浆 渗漏 表现，但仍可出现严重出血如皮下血肿、 消化道 大出血、 阴道 大出血、颅内出血、咯血、 血尿 等；患者还可出现 脑炎 或脑病表现（如剧烈头痛、 嗜睡 、烦躁、 妄、抽搐、 昏迷 、颈强直等）、ARDS、 急性心肌炎 、 慢加急性肝衰竭 、 急性肾衰竭 等。
恢复期
极期后的2~3天，患者病情好转，胃肠道症状减轻，进入恢复期。部分患者可见针尖样出血点，下肢多见，可有 瘙痒症 。 白细胞 计数 开始上升， 血小板 计数逐渐恢复。
重症登革热
潜伏期同登革热，临床上可分为较轻的无休克的重症登革热及较重的登革休克综合征两型。前驱期2~5天，具有典型登革热临床表现。在发热过程中或热退后，病情突然加重，表现为皮肤变冷、脉速，昏睡或烦躁，出汗， 瘀斑 ， 消化道 或其他器官出血，肝大，束臂试验阳性。部分病例脉压进行性下降，如不治疗，即进入休克，可于4-6小时内死亡。仅有出血者为重症登革热，同时有休克者为登革休克综合征。
并发症
心脏
12. 2% ~43.6%的 登革热 患者有异常 心电图 改变，1/2表现为 窦性心动过缓 ，其次为传导阻滞，严重病例可发生心肌类，心肌损害在恢复期逐渐恢复正常。
呼吸系统
多数患者合并 呼吸道 类症，表现为咳嗽、 胸痛 、呼吸急促及鼻翼煽动，甚至发 。肺部可闻及湿性啰音，严重者有 胸腔积液 。X线检查可呈 肺炎 、 胸膜炎 及胸腔积液影像。
泌尿系统
15.4%的患者伴有 肾脏损伤 。临床表现为水肿、尿少，尿常规查可见蛋白、 红细胞 、 免疫细胞 及管型，蛋白尿的发生率最高，常在 病程 第3~5日出现。
肝脏
常表现为肝区疼痛、肝大及肝功能异常，后者的异常率达24. 2% ~63.5%，以 ALT 单项轻度升高或中度升高最常见，多数在半个月后下降，复常需1个月左右。 溶血性贫血 者亦可见 黄疸 。
神经精神症状
在病程第3~5日，约1.6%~4.3%的患者可出现剧烈头痛、呕吐、抽搐、 颈项强直 及不同程度的 意识障碍 ，最初称为"脑型” 登革热 ，近年从患者脑组织中分离获得登革病毒，从而证实系登革病毒所致的脑膜脑炎。该病引起的精神障碍临床表现多样，有烦躁不安、妄想、乱喊乱叫及敌视情绪，类似 紧张型精神分裂症 。亦有表现幼稚、模仿语言或动作、装扮怪异，类似青春型 精神分裂症 。情感型精神障碍如注意力不集中、反应迟钝、思维能力下降及失眠等更为多见。
溶血
2.5%-6.0%的登革热住院患者在 病程 第4~7日出现巩膜、皮肤黄染，排 酱油 样尿，继而迅速出现贫血症状和体征。实验室检查为"急性血管内溶血”。个别病例发展为 急性肾衰竭 ，符合 溶血性尿毒综合征 的诊断。
诊断检查
诊断
普通登革热
根据 流行病学 史、临床表现及实验室检查结果，可作出登革热的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果作出诊断。
符合登革热临床表现，有流行病学史（发病前15天内到过登革热流行区，或居住地有登革热病例发生），或有 白细胞 和 血小板减少 者。
符合登革热临床表现，有流行病学史，并有 白细胞 、 血小板 同时减少，单份 血清 登革病毒特异性IgM抗体阳性。
疑似病例或临床诊断病例，急性期血清检测出NS1抗原或病毒 核酸 ，或分离出登革病毒或恢复期血清特异性IgG抗体 滴度 呈4倍以上升高。
重症登革热
有下列情况之一者：
皮下血肿、 呕血 、 便血 、 阴道 流血、 血尿 、颅内出血等。
心动过速、肢端湿冷、 毛细血管 充盈时间延长>3秒、脉搏细弱或测不到、脉压差减小或血压测不到等。
肝脏损伤（ ALT 和/或 AST >1000 IU/L）、ARDS、 急性心肌炎 、 急性肾功能衰竭 、脑病和 脑炎 等表现。
检查
实验室检查
常规检查
在 登革热 发病急期，最常见的血液检验异常为血液浓缩， HCT的抗凝剂 可以高于正常20%以上，同时伴有 白细胞 、 血小板 及凝血因子减少，出血时间延长， 纤维蛋白原 可轻度异常或接近正常，但纤维蛋白降解产物常常增加。
其他检查异常尚包括 血清 转氨酶 升高，低钠血症伴代谢性酸中毒，血清补体减少，亦可伴有低氯血症。血清 尿素氨 亦可轻度升高，并可有低蛋白血症。部分病例有蛋白尿，尿中出现 红细胞 及 白细胞 。
血清学检查
检测登革病毒抗体的免疫学方法有血凝抑制试验、中和试验、补体结合试验、酶联免疫 吸附 试验（ELISA）及免疫 荧光 检测等。除IgM捕获ELISA方法外，其他几种免疫学试验均需采取患者急性期及恢复期的双份血清标本，首次血标本采集时间最好选择在发病5日内，第2次采血的时间则最少在发病2周之后。当怀疑患者为登革病毒的第二次感染时，两次采血的间隔时间至少要在1日之上。
在登革病毒首次感染中，血凝抑制抗体的 滴度 一般较低，发病5日之内，其抗体滴度一般不超过1:20，发病2周之后，也多不超过1:1280。而在二次感染中，其抗体滴度在同一时间均高于上述界限，通过对比患者 血清 中抗登革病毒IgM或IgG比例，亦有助于区别首次或二次登革病毒感染，首次感染中，IgM:lgG大于1，二次感染时两者之比小于1。
所有免疫学实验中IgM捕获ELISA最为常用，且勿需患者的双份对比血清，但对血清标本采集时间有一定要求，即需要患者发病后5-90日内的血标本。该实验可用于诊断登革病青首次感染，亦可用于二次感染诊断。
病毒分离
需取患者发病早期的血液，接种到白纹伊蚊细胞株（C6/36）或成年蚊虫体内，分离得到病毒后用特异性中和试验或血凝抑制试验进行鉴定，并可用针对每个 血清型 的单克隆抗体进行病毒分型。
病毒核酸检测
用逆转录PCR（ RT- PCR）方法检测患者 血清 或 细胞 中的病毒 核糖核酸 ，具有省时、敏感性高、特异性强等优点，但应特别注意标本采集、处理及保存，应防止假阴性实验结果和标本之间的相互污染。
影像学检查
可发现 胸腔积液 、 心包积液 、腹水，少数病例发现皮下血肿或渗出等；X线检查可有心脏扩大。
可发现 胆囊 壁增厚，腹水及肝脾肿大；心脏B超可发现心肌搏动减弱，严重者心脏扩大，左心 射血分数 降低。
可发现脑水肿、颅内出血等。
干预治疗
治疗原则
早发现、早治疗、早防蚊隔离。
普通登革热
一般治疗
急性期应卧床休息，流质或半流质饮食，防蚁隔离至完全退热。监测神志、生命体征、尿量、 血小板 、HCT变化等。重型病例应加强护理，注意口腔和皮肤清洁，保持粪便通畅。
对症治疗
1.高热时先用 物理降温 ，慎用止痛退热药物，以防在G6-PD缺乏患者中诱发急性血管内 溶血性贫血 。高热不退及毒血症状严重者，可短期使用小剂量 肾上腺皮质激素 ，如口服泼尼松5mg，每天3次。
2.出汗多、呕吐或 腹泻 者，应及时口服补液，非必要时不滥用静脉补液，以避免诱发脑水肿。
3.镇静止痛；可给予地西泮、颅痛定等对症处理。
重症登革热
除一般治疗中提及的监测指标外，重症登革热病例还应进行 电解质 的动态监测。对出现严重 血浆 渗漏 、休克、ARDS、严重出血或其他重要脏器功能障碍者应积极采取相应治疗。
补液原则
重症登革热补液原则是维持良好的组织器官灌注。可给予平衡盐等晶 体液 ，渗出严重者应及时补充白蛋白等胶体液。根据患者HCT、 血小板 、电解质情况随时调整补液的种类和数量，在尿量达约0.5ml/（ 千克 h）的前提下，应尽量减少静脉补液量。
抗休克治疗
出现休克时应尽快进行液体复苏治疗，输液种类及输液量见补液原则，同时积极纠正酸碱失衡。液体复苏治疗无法维持血压时，应使用血管活性药物；严重出血引起的休克，应及时输注红细胞或全血等。有条件可进行血流 动力学 监测并指导治疗。
出血的治疗
1.出血部位明确者，如严重 鼻出血 给予局部止血。胃肠道出血者给予制酸药。尽量避免插胃管、尿管等侵入性诊断及治疗。
2.严重出血者，根据病情及时输注红细胞。
3.严重出血伴 血小板 显著减少应输注血小板。
其他治疗
在循环支持治疗及出血治疗的同时，应当重视其他器官功能状态的监测及治疗、预防并及时治疗各种并发症。
预防免疫
截至2024年，尚无特效的抗DENV药物，因此 新型冠状病毒疫苗 预防在DENV感染的防控过程中显得极为重要。截至2024年已经研究出了数款疫苗，但均有一定的局限性。CYD-TDV（Dengvaxia®）是首个在 美国 、巴西、 菲律宾 等少数国家获批上市的登革疫苗，是通过将4种 血清型 DENV编码prM和E蛋白的基因替换到 黄热病毒 减毒活疫苗株YFV-17D相应的基因 BOBBIN 而获得的四价减毒嵌合疫苗。但有研究表明该疫苗对DENV-2型的作用较弱，且在小于9岁的低龄受试儿童中存在加重疾病的风险。2018年， 世界卫生组织 推荐该疫苗只能用于登革抗体阳性的群体，因为在登革抗体阴性群体中应用有引起重症登革的风险，且限制接种者的年龄为9~45岁。另一款很有发展前景的登革疫苗是日本 武田 公司研发的TAK-003，是以减毒的DENV-2病毒株为骨架，将4种DENV 血清型 的prM和E蛋白嵌合而获得的四价减毒活疫苗。2022年8月，TAK-003获得 印度尼西亚 国家食品药品监督管理总局 批准用于6~45岁人群预防 登革热 。2022年11月，武田制药公司宣布 美国食品药品监督管理局 授予了TAK-003优先审查资格，正在美国4~60岁人群中评估对登革热的保护效果。
流行病学
登革病毒广泛分布于热带和亚热带地区，主要流行于东南亚、太平洋岛屿、中南美洲和非洲等100多个国家和地区，大部分地区同时存在登革病毒3-4个 血清型 的流行。东南亚是世界上最重要的登革病毒疫地。登革热的流行季节与蚊虫的消长一致，人群对登革病毒普遍易感，但在地方性流行区，儿童的发病率较高，DSS/DHF的发生率也较高。
截止2017年，全球迄今有近40%的人群处于 登革热 威胁中，每年有5000万人感染登革病毒，其中约50万登革出血热病例（大部分为儿童）需要住院治疗，至少2.5%的登革出血热病例死亡。1955-1998年间，有80个国家向WHO报告发生过DF/DHF，共计876万余病例。1998年，全球报道120多万例DF/DHF病例。2001年，全球有55个国家报道登革热病例，共报道882,997例，其中登革出血热15,574例，仅美洲2001年就超过609,000例登革热病例（其中15000例为登革出血热）。中国1978-2007年共报道 登革热 733,907例，死亡541例，主要发生于 海南省 、 广东省 及 广西壮族自治区 等省区。