乙酰辅酶A

乙 辅酶A 是辅酶A的 乙酰化 形式，可以看作是活化了的 冰醋 。 基团  (CH3 CO- =   乙酰 )与辅酶A的 半胱氨酸 残基 的 sh 基团相连。这其实是高能键硫 键。它是 脂肪酸 的β-氧化及 糖酵解 后产生的 丙酮酸 氧化脱羧 的产物。在许多代谢过程中起着关键的作用。

生化意义

乙酰辅酶A是人体内重要的 化学 物质。首先，丙 酸氧化脱羧，脂酸的β-氧化的产物。同时，它是脂酸合成，胆固醇合成和 酮体 生成的碳来源。三大营养物质的彻底氧化殊途同归，都会生成乙酰辅酶A以进入 三羧酸循环 。

基本概况

乙酰辅酶A是 活化 了的 冰醋 。 基团 (CH3 CO- = 乙酰 )与 辅酶A 的 半胱氨酸 残基 的 sh 基团相连。这其实是高能键 硫代酸酯 。它是 脂肪酸 的beta-氧化及 糖酵解 后产生的 丙酮酸 氧化脱羧 的产物。

在三羧酸循环的第一步，乙酰基转移到 草酰乙酸 中，生成 柠檬酸 。循环也叫柠檬酸循环。

乙酰辅酶 A acetyl CoA 由辅酶A（CoA）的 SH基 与乙酰基形成的硫酯键所构成。CH， COS CoA（不写 S，也可写成CH3-CO-CoA）。此键是高能键ΔG°′=-7.7千卡，在生物体内的 乙酰化 反应中作为 乙酰 的供体。由林南（F.Lyne，1951）从酵母中分离出来，证明它是被称为活化乙酸的实体。在 丙酮酸 经丙酮酸 脱氢酶 复合体的 催化 反应中，在 脂肪酸 的β氧化中，以及在 乙酸 的活化反应（乙酰CoA合成酶EC6.2.1.1）均可生成乙酰辅酶A，这个乙酰基与 草酰乙酸 反应生成 柠檬酸 ，而进入 三羧酸循环 。除了由于转 乙酰 基反应生成各种的乙酰化合物外，还成为生成脂肪酸、 甾类化合物 、 类胡萝卜素 等重要物质的材料。

乙酰辅酶A是能源物质代谢的重要中间 代谢产物 ，在体内能源物质代谢中是一个枢纽性的物质。糖、脂肪、 蛋白质 三大营养物质通过乙酰辅酶A汇聚成一条共同的代谢通路——三羧酸循环和 氧化磷酸化 ，经过这条通路彻底氧化生成 二氧化碳 和水，释放能量用以 ATP 的合成。乙酰辅酶A是 合成脂肪酸 、 酮体 等能源物质的 前体 物质，也是合成胆固醇及其 衍生物 等生理活性物质的前体物质。

分解代谢

糖是多 羟 基醛和多 羟基 酮及其衍生物的总称。人体最重要的单糖是 葡萄糖 (glucose），葡萄糖是糖在体内的运输形式；人体最重要的 多糖 是 糖原 ，糖原是 葡萄糖 在体内的储存形式；食物中的多糖主要是淀粉，淀粉由 淀粉酶 水解 为葡萄糖后才能吸收，经血液运往全身各组织被利用或储存。糖的主要生理功能是氧化供能，每克糖彻底氧化可释能16.7 kJ（4kcal），一般由糖氧化供给的能量约占人体所需总能量的50%～70%。

【糖的有氧氧化】 葡萄糖 → 丙酮酸 →乙酰辅酶A→ CO2 +H2O。此过程在只能有 线粒体 的 细胞 中进行，并且必须要有 氧气 供应。糖的有氧氧化是机体获得 巴西网球公开赛 的主要途径，1分子 葡萄糖 彻底氧化为 二氧化碳 和水可合成30或32分子ATP（过去的理论值为36或38分子ATP）。

【糖的无氧氧化】 葡萄糖 →丙酮酸→ DL-乳酸 。在细胞无 线粒体 或缺乏氧气时进行，1分子葡萄糖氧化产生2分子乳酸，净合成2分子 ATP 。此过程产生的乳酸如果积累过多会导致乳酸酸中毒。

【糖的 戊糖磷酸途径 】 葡萄糖 →5-磷酸 核糖 、 NADPH 。此过程的产物5-磷酸核糖是合成核 的原料之一，NADPH是细胞内良好的 还原剂 ，为加氢反应提供氢。

【 糖原 合成】葡萄糖→ 肝糖原 、肌糖原。糖原是机体糖的贮存形式，但由于糖原的贮存需要水的存在，因此贮存量较小，也正因为糖原亲水，所以糖原的利用速度比脂肪快。

【糖转化为脂肪】 葡萄糖 →乙酰辅酶A→ 脂肪酸 →脂肪。这是糖转化为脂肪的途径，脂肪是机体高度还原的能源贮存形式，疏水，可以大量贮存，但利用速度较慢。

糖酵解

葡萄糖 或 糖原 的葡萄糖单位通过糖酵解途径分解为 丙酮酸 ，这个过程称为糖的无氧分解。由于此过程与酵母菌使糖生醇发酵的过程基本相似，故又称糖酵解（图5-1-3）。反应在胞液中进行，不需要 氧气 。

糖酵解的反应过程可分两个阶段：①活化吸能阶段，通过消耗2分子 ATP 使1分子 葡萄糖 裂解为2分子3碳糖。②3碳糖氧化释放能量阶段，产生2分子丙酮酸、2分子 NADH 和4分子ATP。糖酵解过程净产生ATP 2分子（图5-1-4）。

在 糖酵解 进行过程中，有三种酶催化的反应不可逆，这三个酶称为关键酶，它们使糖酵解由 葡萄糖 向 丙酮酸 方向进行。

【 己糖激酶 】或肝中【 葡萄糖激酶 】 催化 葡萄糖 磷酸化 生成6-磷酸葡萄糖，由ATP提供能量和磷酸 基团 。这 协同反应 不仅活化了 葡萄糖 ，使其能进入各种 代谢途径 ，还能捕获进入细胞内的葡萄糖，使之不再透出细胞膜。反应不可逆，反应过程中消耗1分子 ATP 。 己糖激酶 或葡萄糖激酶是糖酵解途径的第一个 限速酶 。

【 磷酸果糖激酶1 】催化6-磷酸果糖转变为 果糖二磷酸钠 ，这是酵解途径中的第二个磷酸化反应，需要ATP和Mg，反应不可逆。磷酸果糖激酶-1是 糖酵解 过程中最重要的限速酶。此酶为变构酶。 柠檬酸 、ATP为变构 抑制剂 ， ADP 、 AMP 和 F-1,6-BP等为变构 激活剂 。 胰岛素 诱导其生成。

【 丙酮酸激酶 】 催化 磷酸烯醇丙酮酸 转变为丙酮酸，磷酸烯醇式丙酮酸的高能磷酸键在催化下转移给ADP生成 ATP ，自身生成烯醇式丙酮酸后自发转变为丙酮酸。反应不可逆。是糖酵解途径中第二个以 底物水平磷酸化 方式生成ATP的反应。丙酮酸激酶是糖酵解途径中的又一个 限速酶 ，具有 别构酶 特性，ATP是其别构抑制剂，ADP是别构激活剂。

在 糖酵解 过程中有2步反应生成ATP，其一是在磷酸甘油酸激酶催化下将1,3- 二磷酸甘油酸 分子上的1个高能磷酸键转移给 ADP 生成ATP；另1个是 丙酮酸激酶 催化 使 磷酸烯醇丙酮酸 的高能磷酸键转移给ADP生成 ATP 。这两步反应的共同点是底物分子都具有高能键，底物分子的高能键转移给ADP生成ATP的方式称为【 底物水平磷酸化 】。底物水平磷酸化是ATP的生成方式之一，另一种ATP的生成方式是氧化过程中脱下的氢（以 NADH 和 FADH2 形式存在）在 线粒体 中氧化成水的过程中，释放的能量推动ADP与磷酸合成为ATP，这种方式称为【 氧化磷酸化 】（见本章第二节）。

丙酮酸的去路

糖酵解 过程的产物丙酮酸有多种分支去路

1．生成乙酰辅酶A：丙酮酸在有 氧气 和 线粒体 存在时进入线粒体，经丙酮酸 脱氢酶 复合体（表5-1-2） 催化 氧化脱羧 产生NADH、 CO2 和乙酰辅酶A，乙酰辅酶A进入 三羧酸循环 和氧化磷酸化彻底氧化为CO2和H2O，释放的能量在此过程中可产生大量 ATP 。这是糖的有氧氧化过程。糖的有氧氧化是机体获得ATP的主要途径。

丙酮酸 生成 乙酰 辅酶A的反应是糖有氧氧化过程中重要的 不可逆反应 。 丙酮酸 脱氢 产生 NADH +H，释放的自由能则贮于乙酰辅酶A中。乙酰辅酶A可参与多种 代谢途径 。

丙酮酸脱氢酶系的多种 辅酶 中均含有 维生素 ，TPP中含有维生素B1， 辅酶A （ HSCoA ）中含有 泛酸钠 ， FAD 含有 维生素B2 ，NAD含 烟酰胺 （ 维生素PP ）。所以，当这些维生素缺乏，特别是维生素B1缺乏时，丙酮酸及 乳酸堆积 ，能量生成减少，可发生 多发性末梢神经炎 ，严重时可引起典型 脚气病 。

2． 丙酮酸 在无氧或无 线粒体 条件下加氢还原为 DL-乳酸 。 糖酵解 过程生成的产物有3个： NADH 、 ATP 和 丙酮酸 。NADH、ATP的生成必将导致 底物 NAD和 ADP 的显着减少，而这两种底物的减少将严重抑制糖酵解的继续进行。ATP在体内会很快被消耗而生成ADP和磷酸，因此ATP的抑制作用几乎可以忽略不计。NADH在有 氧气 存在的条件下在 线粒体 中被氧化为水而重新生成NAD，但在无氧或无线粒体的 细胞 中是无法进行这个过程的，因此NAD的减少和NADH的增多在无氧或无线粒体的细胞中对 糖酵解 的抑制非常显着。在这些细胞中解决的办法是，产物 丙酮酸 作为受氢体将 NADH 的氢接受重新生成NAD，丙酮酸加氢还原为 DL-乳酸 。

乳酸的生成使NAD再生，能在一定时间内暂时解除糖酵解的抑制，但是如果乳酸进一步增多，乳酸的抑制作用将增强，最后糖酵解被完全抑制。同时乳酸 离解 产生的H也增多， 体液 pH下降。这些综合结果被称为【乳酸酸中毒】。在缺氧和剧烈运动时最容易产生乳酸中毒现象。乳酸中毒的解除需依赖 氧气 的充分供应，此时，乳酸可 脱氢 生成 丙酮酸 通过有氧氧化代谢或进入肝脏进行糖异生。

红细胞缺乏 线粒体 ，因此，红细胞只能依赖糖的无氧氧化（酵解）获得能量，所释放的 DL-乳酸 经 血液循环 至肝脏代谢（糖异生）。某些组织 细胞 如视网膜、 睾丸 、 免疫细胞 、肿瘤细胞等，即使在有氧条件下仍以 糖酵解 为其主要供能方式。

机体在缺氧情况下，尤其在剧烈运动时肌肉的氧分得不到足够供应（尽管此时气喘吁吁），糖的无氧氧化（ 葡萄糖 →乳酸）是机体获得能量的一种有效方式，但无法维持很长时间，如果导致严重的乳酸中毒，又不能恢复 氧气 供应，糖酵解被完全抑制， ATP 消耗不能再生，生命过程将终止。

3． 丙酮酸 经 转氨基作用 生成 丙氨酸 ，作为 蛋白质 合成的原料。

4．在植物和酵母菌细胞内，无氧情况下丙酮酸脱羧产生 乙醛 ，乙醛由 NADH 还原为 乙醇 （乙醇发酵）。乙醇发酵有很大的经济意义，在发面、制作面包和馒头，以及酿酒工业中起着关键性的作用。在酿醋工业上，微生物也是先在不需氧条件下形成乙醛而后在有氧条件下氧化为 冰醋 （ 食用醋酸 ）。

糖酵解的调节

正常生理条件下，人体内的各种代谢过程受到严格而精细的调节，以保持 内环境 稳定，适应机体生理活动的需要。这种调节控制主要是通过改变酶的活性来实现的。 己糖激酶 （ 葡萄糖激酶 ）、 磷酸果糖激酶1 、 丙酮酸激酶 是糖酵解的关键酶，它们的活性大小，直接影响着整个 代谢途径 的速度和方向，其中以磷酸果糖激酶-1最为重要。

1．激素的调节 胰岛素 可诱导GK、PFK-1、PK的合成，因而使糖酵解过程增强。

2．代谢物对 限速酶 的变构调节磷酸果糖激酶-1（PFK-1）是三个限速酶中 催化 效率最低的，故而是糖酵解途径中最重要的调节点。该酶分子为四聚体。分子中不仅具有与 底物 结合的部位，还具有与变构 激活剂 和变构 抑制剂 结合的部位。F-1,6-BP、 ADP 、 AMP 等是其变构激活剂，而 ATP 、 柠檬酸 等为其变构抑制剂。在这些代谢物的共同调节下，机体可根据能量需求调整糖分解速度。当细胞内能量消耗增多，ATP浓度降低，AMP、ADP浓度增加，则 磷酸果糖激酶1 被激活，糖分解速度加快，使ATP生成量增加；当细胞内有足够的ATP储备时，ATP浓度增加，AMP、ADP浓度下降，磷酸果糖激酶-1被抑制，糖分解速度减慢，减少ATP生成量，避免能量的浪费；当饥饿时，机体动员储存脂肪分解氧化，生成大量 乙酰 CoA，乙酰CoA可与 草酰乙酸 缩合成 柠檬酸 ，抑制磷酸果糖激酶-1的活性，从而减少糖的分解，以维持饥饿状态下血糖浓度。

糖酵解的分支

戊糖磷酸途径 （pentose 磷酸盐 pathway）由6-磷酸 葡萄糖 开始，全过程可分为二个阶段：第一阶段是6-磷酸葡萄糖脱氢氧化生成NADPH+H 、CO2和5-磷酸 核糖 。第二阶段为一系列 基团 转移反应。

1．反应过程（图5-1-6）

（1）5-磷酸核糖生成 6-磷酸葡萄糖在6-磷酸 葡萄糖脱氢酶 和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶相继 催化 下，经2次脱氢和1次脱羧，生成2分子NADPH+H 和1分子CO2后生成5-磷酸 核酮糖 ，5-磷酸核酮糖经异构酶催化转变为5-磷酸核糖。

（2）基团移换反应 此阶段由4分子5-磷酸 木酮糖 和2分子5-磷酸 核糖 在转 酮基 酶、转 醛基 酶催化下，通过一系列反应，最后生成4分子6-磷酸果糖和2 分子3- 磷酸甘油醛 。2分子3-磷酸甘油醛可缩合成1分子6-磷酸果糖。综上所述，1分子6-磷酸 葡萄糖 经 戊糖磷酸途径 氧化，需5 分子6-磷酸葡萄糖伴行，最后又生成5分子6-磷酸葡萄糖，实际消耗1分子6-磷酸葡萄糖。

磷酸戊糖途径中的 限速酶 是6-磷酸 葡萄糖脱氢酶 ，此酶活性受NADPH+H浓度影响，NADPH+H 浓度增高时抑制该酶活性，因此磷酸戊糖途径的代谢速度主要受细胞内NADPH+H 需求量的调节。

2．磷酸戊糖途径的生理意义

磷酸戊糖途径 的主要生理意义是产生5-磷酸 核糖 和NADPH+H。

（1）生成5-磷酸 核糖 （R-5-P）： 戊糖磷酸途径 是体内利用 葡萄糖 生成5-磷酸核糖的唯一途径。5-磷酸核糖是合成 核酸 和 核苷酸 辅酶 的重要原料。对于缺乏6-磷酸 葡萄糖脱氢酶 的组织如肌肉，也可利用 糖酵解 中间产物3- 磷酸甘油醛 和6-磷酸果糖经转 酮基 酶和转 醛基 酶催化的逆反应生成。故损伤后修复的再生组织、更新旺盛的组织，此途径都比较活跃。

（2）生成NADPH+H ：①NADPH+H是体内许多合成代谢中氢原子的供体，如 脂肪酸 、胆固醇和 类固醇 激素等化合物的合成，都需要大量NADPH，因此在脂肪、 固醇类 化合物合成旺盛的组织，如肝脏、哺乳期 乳腺 、 脂肪组织 、 肾上腺 皮质及 睾丸 等组织中， 戊糖磷酸途径 特别活跃。②NADPH+H是谷胱甘肽（GSH） 还原酶 的 辅酶 ，对于维持 细胞 中谷胱甘肽于还原状态起重要作用。GSH是细胞中重要的抗氧化物质，有清除 过氧化氢 和 过氧化物 ，保护细胞中含 巯基 的酶和 蛋白质 免遭氧化破坏的作用，以维持细胞结构和功能的完整。红细胞中如发生H2O2和过氧化物的积累，将使红细胞的寿命缩短并增加 血色素 氧化为 高铁血红蛋白 的 速率 ，后者没有运氧功能。遗传性6-磷酸 葡萄糖脱氢酶 缺陷的患者， 戊糖磷酸途径 不能正常进行，NADPH+H缺乏，GSH含量减少，常在进食 蚕豆 或使用某些药物后诱发急性 溶血性黄疸 。③NADPH+H是 单加氧酶 系的组成成分，参与激素、药物、毒物的 生物转化 过程。

（3）中间产物3- 磷酸甘油醛 ：3-磷酸甘油醛是三种 代谢途径 的枢纽。如果磷酸戊糖途径受阻，3- 磷酸甘油醛 则可进入糖的无氧分解或糖的有氧分解途径；反之，若用碘乙酸抑制 3-磷酸甘油醛脱氢酶 ，使糖的无氧分解和有氧分解不能进行，则3-磷酸甘油醛可进入 戊糖磷酸途径 。磷酸戊糖途径在整个代谢过程中没有氧的掺入，但可使 葡萄糖 降解，这在种子萌发的初期作用很大。植物染病或受伤时，磷酸戊糖途径增强，所以它与植物的抗病能力有一定关系。

（4）与植物 光合作用 有关：磷酸戊糖途径产生的 丙糖 、五碳糖、七碳糖都是植物光合作用的中间产物，有的反应是光合作用与 卡尔文循环 中某些反应的相应逆反应，而且它与卡尔文循环还有一些相同的酶。

氧化分解

脂肪（ 三脂酰甘油 或 三酸甘油脂 ）在体内主要功能是氧化分解，为机体提供生命活动所需要的能量。储存于 脂肪组织 中的三脂酰 丙三醇 ( triglyceride ），被脂肪酶逐步水解为 游离脂肪酸 （free fatty acid,FFA）及甘油释放入血，供给全身各组织氧化利用的过程，称为三脂酰甘油动员。脂肪组织中含有的脂肪酶，一种是对激素敏感的三脂酰甘油脂肪酶，称激素敏感脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL) ，也是三脂酰甘油动员的 限速酶 。另外还有 甘油二酯 脂肪酶和一脂酰甘油脂肪酶，这两种酶活性较高，对激素不敏感。 胰高血糖素 、 盐酸肾上腺素 、去甲肾上腺素等能激活 三脂酰甘油 脂肪酶，促进脂肪分解，故称为脂解激素； 胰岛素 的作用则与之相反，使三脂酰甘油脂肪酶活性降低，拮抗脂解激素的脂解作用，故称抗脂解激素。一分子脂肪被脂肪酶水解为1分子 丙三醇 和3分子 脂肪酸 后，分别进入各自的 代谢途径 。

甘油的氧化分解

甘油主要由心、肝、骨骼肌等组织摄取利用，在 细胞 内经 甘油激酶 （glycerokinase）的作用，生成α-磷酸甘油（3-磷酸甘油），后者在α-磷酸甘油 脱氢酶 的 催化 下生成 磷酸二羟丙酮 ，磷酸二羟丙酮可循 糖代谢 途径氧化分解释放能量，1分子甘油彻底氧化可净生成17.5~19.5分子 ATP 。也可以在肝脏循糖异生途径转变为 糖原 和 葡萄糖 。

脂肪酸的氧化

在氧供给充足的条件下， 脂肪酸 可在体内分解成 二氧化碳 和水，释出大量能量。除脑组织和成熟红细胞外，大多数组织均能氧化脂肪酸，但以肝及 肌肉组织 最活跃。

1．脂肪酸的活化——脂酰CoA的生成

脂肪酸的活化反应在胞液中进行，脂肪酸在脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase） 催化 下，在ATP、CoA-SH、Mg存在的条件下，活化为脂酰CoA。脂酰CoA含有高能 硫代酸酯 ，而且水溶性增大，使脂 酰基 的代谢活性明显增加。分子中的CoA是脂酰基的载体。由于反应过程中生成的 焦磷酸 （PPi），迅速被细胞内的 焦磷酸酶 水解 ，阻止了逆向反应的发生，因此1分子 脂肪酸 活化成脂酰CoA，实际上消耗了2个高能磷酸键。

2.脂酰CoA进入 线粒体

脂肪酸的活化在胞液中进行，而催化脂肪酸氧化分解的酶系存在于 线粒体基质 ，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体才能分解。脂酰CoA不能直接透过 线粒体内膜 ，其脂酰基需经肉毒碱（carnitine即3－羟－4－三甲氨基丁酸）转运才能进入基质。线粒体内膜的两侧存在着肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ及Ⅱ，在位于线粒体内膜外侧面的酶Ⅰ的 催化 下，脂酰CoA转化为脂肪酰肉毒碱，而移到膜内侧，进入膜内侧的脂肪酰肉毒碱又经酶Ⅱ的催化而重新转变成脂酰CoA，并释放出肉毒碱。肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ是 限速酶 ，脂酰CoA进入 线粒体 是 脂肪酸 氧化的 速率控制步骤 ，当饥饿、高脂低糖膳食或 糖尿病 时，体内糖利用发生障碍，需要脂肪酸供能，这时肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ活性增加，脂肪酸氧化增强。

3.脂 酰基 的β-氧化

脂酰基进入 线粒体基质 后，从脂酰基的β- 碳 开始，经过脱氢、加水、再 脱氢 及硫解四步连续的反应，脂酰基断裂产生1分子乙酰CoA和1分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA（图5-1-9）。 催化 这些反应的酶彼此结合形成多酶复合体，称脂肪酸氧化酶系。

（1）脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，α、β碳原子各脱去一个氢原子，生成α，β-烯脂酰CoA，脱下的2H由FAD接受生成FADH2。一分子FADH2进入呼吸链通过 氧化磷酸化 产生1.5分子ATP（过去的理论值为2分子ATP，详见氧化磷酸化一节）。

（2）加水：在水化酶催化下，烯脂酰CoA加水生成β-羟脂酰CoA。

（3）再脱氢：在β-羟脂酰CoA脱氢酶 催化 下，β-羟脂酰CoA脱下2H，生成β-酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD接受，生成NADH+H。一分子NADH+H进入呼吸链通过氧化磷酸化产生2.5分子ATP（过去的理论值为3分子ATP）。

（4）硫解（加CoASH分解）：β-酮脂酰CoA在硫解酶的催化下，加入CoASH使α、β 碳 之间 化学键 断裂，生成1分子乙酰CoA和1分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA。

以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA可再进行脱氢、加水、再 脱氢 及硫解反应，如此反复进行，直至最后生成丁酰CoA，后者再进行一次β-氧化，即完成 脂肪酸 的β-氧化。

4．乙酰CoA的去路：脂肪酸β-氧化的终产物是乙酰CoA，其进一步的代谢变化可进入 三羧酸循环 彻底氧化为 二氧化碳 和水，也可转变为其它物质。

5.脂肪酸彻底氧化时能量的释放和利用

脂肪酸氧化是体内能量的重要来源。以16个 碳 的 软脂酸 为例：一分子软脂酰CoA需经7次β-氧化，生成8分子乙酰CoA。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成（7×1.5）+（7×2.5）+（8×10）=108分子ATP。减去软脂酸活化时消耗的两个高能磷酸键，净生成106分子ATP。

生成利用

脂肪酸 在肝外组织（如心肌、骨骼肌等）经β-氧化生成的乙酰CoA，能彻底氧化生成 二氧化碳 和水，而在 肝细胞 中因为具有活性较强的合成 酮体 的酶系，β-氧化反应生成的 乙酰 CoA，大多转变为 乙酰乙酸 （acetoacetate），β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate）和 丙酮 （ 丙酮 ），这三种中间产物统称酮体（ketone bodies）。由于肝内缺乏氧化利用酮体的酶系，所以酮体不能在肝内氧化，必须透过 细胞 膜进入 血液循环 运输到肝外组织才能进一步氧化分解供能。

酮体的生成

酮体生成的部位是在肝细胞 线粒体 内。 脂肪酸 β-氧化生成的乙酰CoA是合成 酮体 的原料。其合成过程分三步进行（图5-1-10）。

1．两分子乙酰CoA在硫解酶（thiolase） 催化 下缩合成1分子乙酰乙酰CoA。

2． 乙酰 乙酰CoA再与1分子乙酰CoA缩合成β-羟-β- 甲基 戊二酸 单酰CoA（HMG-CoA），催化这一反应的酶为HMG-CoA合成酶，是酮体合成的 限速酶 。

3．HMG-CoA经裂解酶催化分解成 乙酰乙酸 和乙酰CoA。乙酰乙酸加氢还原成β-羟 丁酸 ，少量乙酰乙酸自发脱羧生成 丙酮 。 酮体 总量中约70%为β-羟丁酸，30%为乙酰乙酸，丙酮只占少量，丙酮可通过肾和肺排出。

酮体的利用

肝外组织（心肌、骨骼肌、大脑）中有活性很强的利用酮体的酶。 乙酰 乙酸在 乙酰乙酸硫激酶 或 琥珀酰辅酶A 转硫酶催化下，转变为乙酰乙酰CoA，然后再被硫解酶分解为两分子乙酰CoA，乙酰CoA进入 三羧酸循环 彻底氧化。可见肝内生酮肝外用是 脂肪酸 在肝中氧化的一个代谢特点。

生理意义

酮体是脂肪酸在肝脏氧化的正常中间产物，是肝脏为肝外组织提供能源物质的一种形式，酮体分子小、溶于水，便于通过血液运输，也易于通过 血脑屏障 及肌肉等组织的 毛细血管 壁，是肌肉，尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂肪酸，却能利用 酮体 。长期饥饿、糖供应不足时，酮体可以代替 葡萄糖 ，成为脑组织的主要能源物质。

正常情况下血中仅含少量酮体。但在饥饿、 妊娠呕吐 及 糖尿病 时， 三脂酰甘油 动员加强，肝中酮体生成过多，超出肝外组织利用的能力，可引起血中酮体升高，尿中出现酮体，即酮血症和酮尿症，可导致 糖尿病酮症酸中毒 ，严重者危及生命。

彻底氧化

乙酰CoA是生化代谢中的一个枢纽性物质，如前所述，糖、脂肪、氨基酸分解代谢都能产生乙酰辅酶A；乙酰辅酶A有多种代谢去路，可以 合成脂肪酸 、胆固醇、 酮体 等，乙酰辅酶A彻底氧化释放能量的途径是 三羧酸循环 。通过三羧酸循环和 氧化磷酸化 ，乙酰CoA氧化产生 CO2 、H2O，释放能量推动 ATP 合成。在营养物质产能代谢中，三羧酸循环和 氧化磷酸化 是释放能量最多的环节，是营养物质产能代谢和相互转化的枢纽。

三羧酸循环

三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle）是由Hans Adolf Krebs于1937年首先提出，故又称为Krebs循环（尿素循环也是Krebs提出的）。此循环是从活性二碳化合物—乙酰辅酶A和四碳 草酰乙酸 在 线粒体 内缩合成含三个 羧基 的 柠檬酸 开始，经过一系列 脱氢 脱羧反应，最后重新生成草酰乙酸而成为循环（图5-2-1）。此反应过程是由含有三个羧基的柠檬酸作为第一个中间产物的循环反应，故称为 三羧酸循环 ，也称柠檬酸循环。三羧酸循环在 线粒体 内进行。

（一）三羧酸循环的反应过程

1．乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合为 柠檬酸

此反应为三羧酸循环的关键反应之一，是由 柠檬酸 合成酶 催化 的 不可逆反应 ，所需能量来自乙酰CoA的高能 硫代酸酯 水解 供应。

2． 柠檬酸转变为 异柠檬酸

柠檬酸本身不易氧化，在 顺乌头酸酶 作用下，通过脱水与加水反应，使 羟基 由β 碳 转移到α碳原子上，生成易于脱氢氧化的 异柠檬酸 ，为进一步的 氧化脱羧 反应作准备。

3．异柠檬酸氧化脱羧生成 α-酮戊二酸

异柠檬酸在 异柠檬酸脱氢酶 的催化下，氧化脱羧生成 α-酮戊二酸 ，反应脱下的氢由NAD接受生成NADH+H，脱羧使6碳化合物变为5碳化合物。这是 三羧酸循环 中第一次氧化脱羧生成 CO2 的反应。此反应不可逆，是三羧酸循环中的 速率控制步骤 。

4．α-酮戊二酸氧化脱羧生成 琥珀酰辅酶A

这是三羧酸循环的第二次 氧化脱羧 反应，此反应类似于 丙酮酸 的氧化脱羧，也是 不可逆反应 ，生成的 琥珀酰CoA 含有高能 硫代酸酯 。 催化 此反应的 α-酮戊二酸 脱氢酶 复合体是三羧酸循环的 限速酶 ，它由三个酶（α-酮戊二酸 脱氢 酶、琥珀 酰基 转移酶、 二氢硫辛酸脱氢酶 ）和五个辅助因子（ TPP 、硫辛酸、HSCoA、NAD、FAD）组成（原理见图4-1-14）。

5． 琥珀酰辅酶A 生成 琥珀酸

琥珀酰CoA在 琥珀酸硫激酶 的作用下，高能硫酯键 水解 ，能量转移给GDP生成GTP和琥珀酸。生成的GTP可直接利用，也可将其高能磷酸 基团 转移给ADP生成 ATP 。这是 三羧酸循环 中唯一的一次 底物 磷酸化反应。

6． 琥珀酸 脱氢

琥珀酸在 琥珀酸脱氢酶 的 催化 下 脱氢 生成 反丁烯二酸 ，脱下的氢由FAD接受生成FADH2。

7． DL-苹果酸 生成

延胡索酸在 延胡索酸酶 催化下，加水生成苹果酸。

8． 草酰乙酸 再生

苹果酸在 苹果酸脱氢酶 催化下脱氢生成草酰乙酸，脱下的氢由NAD接受生成NADH+H。再生的草酰乙酸可再次进入三羧酸循环用于 柠檬酸 的合成。

（二）三羧酸循环的深入讨论

1．三羧酸循环是在有氧的条件下，在 线粒体 内进行的循环反应过程。

三羧酸循环 的产物有NADH+H、FADH2、 ATP 、CO2，这些产物对三羧酸循环的抑制效果不同。CO2经血循环至肺排出浓度降低，ATP快速消耗再生出ADP，因此在正常情况下这两种产物对三羧酸循环的抑制可以忽略不计。NADH、FADH2的受氢体主要是氧，因此在缺氧情况下NADH和FADH2无法将氢传递出去，致使NAD和FAD无法再生，三羧酸循环因此被抑制。这就是为什么三羧酸循环不消耗 氧气 但却只能在有氧条件下进行的原因。

2． 三羧酸循环 是机体主要的产能途径。

每循环一周，1分子的乙酰辅酶A被氧化，三羧酸循环直接消耗的 底物 是 乙酰 。循环中有两次脱羧和四次 脱氢 反应，两次脱羧反应生成两分子 CO2 ；四次脱氢反应，有三次由NAD接受共生成3分子NADH+H，有一次由FAD接受生成1分子FADH2（图5-2-2）。每个NADH+H经 氧化磷酸化 产生2.5个 ATP 共7.5个ATP，每个FADH2经氧化 磷酸化 产生1.5ATP共1.5个ATP，循环一周以此种方式可生成9分子ATP；加上一次底物磷酸化生成的GTP， 三羧酸循环 一周共可生成10分子ATP。

3．三羧酸循环是单向反应体系。

三羧酸循环中的 柠檬酸合成酶 、 异柠檬酸脱氢酶 、 α-酮戊二酸 脱氢酶复合体是该 代谢途径 的 限速酶 ，所 催化 的是单向 不可逆反应 ，所以三羧酸循环是不能逆转的，这保证了线粒体供能系统的稳定性。

4．三羧酸循环必须不断补充中间产物。

三羧酸循环的中间产物，从理论上讲，可以循环不消耗，但是由于体内各代谢途径的相互交汇和转化，三羧酸循环的中间产物常移出循环而参与其它代谢途径，如 草酰乙酸 可转变为 天门冬氨酸 而参与 蛋白质 合成， 琥珀酰辅酶A 可用于 血红素 的合成， α-酮戊二酸 可转变为 谷氨酸 等。

所以为了维持 三羧酸循环 中间产物的一定浓度，保证三羧酸循环的正常运转，就必须补充消耗的中间产物，称为 回补反应 。草酰乙酸的浓度，直接与乙酰辅酶A进入三羧酸循环的速度有关，因此不断补充草酰乙酸是使三羧酸循环得以顺利进行的关键，因而由 丙酮酸 形成草酰乙酸是最重要的回补反应。

草酰乙酸 可以脱羧生成 磷酸烯醇丙酮酸 ，后者可以在肝脏和肾脏中逆 糖酵解 而生成 葡萄糖 或 糖原 ，这就是非糖物质转化为糖的途径，称为【糖异生】，因此，三羧酸循环中所有的中间产物都能异生成糖。注意，乙酰CoA是无法异生成糖的，为什么？

5． 三羧酸循环 是三大营养物质彻底氧化的共同通路，是氧化释放能量产生 ATP 最多的阶段。糖、脂肪、 蛋白质 在体内氧化分解都将产生乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环进行降解，因此三羧酸循环是三大营养素在体内氧化的最终代谢通路（图5-1-1）。循环中脱下的四对氢，可进入呼吸链 氧化磷酸化 生成ATP，是体内ATP生成最多的反应阶段。

6．三羧酸循环是体内三大物质互变的枢纽

三羧酸循环是糖、脂肪、 氨基 酸代谢联系的枢纽。如 葡萄糖 氧化分解可生成乙酰CoA和NADPH+H，而乙酰CoA和NADPH+H可 合成脂肪酸 ，进而合成脂肪；糖和 丙三醇 在体内代谢可生成 α-酮戊二酸 及 草酰乙酸 等 三羧酸循环 的中间产物，这些中间产物可以转变成为某些 氨基 酸；而有些氨基酸又可通过脱氨基作用生成α-酮酸，再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油，因此三羧酸循环不仅是三大营养物质分解代谢的最终共同途径，而且也是它们互变的枢纽。

氢的燃烧

三大营养物质在体内的氧化可以分为三个阶段，首先是糖、脂肪、 蛋白质 经过分解代谢生成乙酰辅酶A；接着乙酰辅酶A进入三羧酸循环脱羧 脱氢 ，生成 CO2 并使NAD和FAD还原成NADH+H和FADH2；第三阶段是NADH+H和FADH2中的氢经呼吸链传给氧生成水，氧化过程中释放出来的能量合成 ATP 。前两个阶段已在前讲述，本节主要讨论第三阶段，即代谢物脱下的氢是如何通过呼吸链传递给氧生成水，细胞通过什么方式将氧化过程中释放的能量转变成 ATP 分子中的高能键。

（一）呼吸链（电子传递链）

代谢物脱下的氢通过多种酶和 辅酶 所 催化 的连锁反应逐步传递，最终与氧结合生成水，由于此过程与细胞利用O2生成 CO2 的呼吸有关，所以将此传递链称为呼吸链（respiratory chain）。在呼吸链中，酶和辅酶按一定的顺序排列在 线粒体内膜 上，其中传递氢的称为递氢体，传递 电子 的称为递电子体。

呼吸链由线粒体内膜上的5种复合体（复合蛋白）组成，它们是复合体I（NADH-Q 还原酶 ，又称NADH氧化酶，辅基为FMN和Fe-S）、复合体II（ 琥珀酸 Q还原酶，辅基为FAD和Fe-S）、复合体III（细胞色素 还原酶 ，辅基为 血红素 b、血红素c1和Fe-S）、复合体IV（细胞色素氧化酶，辅基血红素a、血红素a3和Cu）、复合体V（ ATP 合酶）。辅基传递氢和电子的有NAD、FMN、FAD、CoQ（图5-2-6），传递电子的有Fe-S（图5-2-7）和血红素Fe、Cu（图5-2-8），Fe、Cu通过得失电子来传递电子。

复合体I（NADH-Q 还原酶 ）、CoQ、复合体III（细胞色素还原酶）和复合体IV（细胞色素氧化酶）组成NADH氧化呼吸链，复合体II（ 琥珀酸 - Q还原酶）、复合体III（细胞色素 还原酶 ）和复合体IV（细胞色素氧化酶）组成 琥珀酸 氧化呼吸链。

（二） 电子 传递与 线粒体 内膜两侧 质子 梯度 的形成

【NADH氧化呼吸链的电子（氢）传递】线粒体内大多数 脱氢酶 都以NAD作为 辅酶 ，在脱氢酶 催化 下底物SH2脱下的氢交给NAD生成NADH+H。NADH在NADH-Q 还原酶 （复合体I）作用下，NADH+H将氢原子传递给FMN生成FMNH2，后者再将氢传递给Q生成QH2，此时两个氢原子 离解 成2个质子和2个电子，2个质子游离于介质中，2个电子经由细胞色素 还原酶 （复合体III）传递至细胞色素C，然后细胞色素氧化酶（复合体IV）将细胞色素C上的2个 电子 传递给氧生成O，O与2H结合生成水。

【 琥珀酸 氧化呼吸链的电子（氢）传递】 琥珀酸- Q还原酶使琥珀酸脱氢生成FADH2，然后将FADH2上的氢传递给Q生成QH2，其后的传递过程如NADH呼吸链。

电子传递的氧化 势能 使 线粒体 基质的 氢离子 H泵出到膜间腔（内膜外侧），从而形成内膜两侧的 质子 梯度 差（内正外负），这个梯度差是合成 ATP 的势能所在。

复合体I（NADH-Q 还原酶 ）、复合体III（ 细胞 色素还原酶）、复合体IV（细胞色素氧化酶）具有质子泵作用，复合体II（ 琥珀酸 -Q还原酶）传递 电子 的氧化势能太小，不能将质子泵出。

（三）ATP的合成

ATP合酶（复合体V）由FO和F1等蛋白复合而成，有质子通道，当质子由膜间腔经质子通道回流时，ATP合酶被活化而驱动ATP的合成（图5-2-11）。这种合成ATP的方式称做【 氧化磷酸化 】，即在呼吸链中伴随电子（ 质子 ）传递的 氧化还原反应 产生的电 化学 势能 ，推动ADP磷酸化为ATP的过程。氧化磷酸化是细胞合成 ATP 的主要方式，合成ATP的另一种方式是【 底物 磷酸化】（见本章 糖酵解 一节）。注意：ATP合酶的FO中的O是字母O，不是零。

新近的研究表明，NADH经呼吸链氧化可合成2.5个ATP分子，FADH2经呼吸链氧化可生成1.5个ATP分子。注意，这与传统的数字是不同的！

ATP是人体各种生命活动能量的直接供给者，它是食物中蕴藏的能量和机体利用的能量之间的纽带。糖、 脂类 及 蛋白质 等能源物质氧化分解释放的能量约有40%以 化学能 贮存在高能化合物中， ATP 是体内最重要的高能化合物。但是ATP在 细胞 中的含量很低，在 哺乳动物 的脑和肌肉中约为3～8mmol/kg，这么微的含量只能供给肌肉剧烈活动1s左右的消耗，因此肌肉和脑中存在着一类贮存能量的高能化合物，这个化合物就是 磷酸肌酸 。

ATP将～P转移给 肌酸 （CP）生成磷酸肌酸（CP～P），作为肌肉和脑组织中能量的一种贮存形式。磷酸肌酸在脑中的含量是ATP的1.5倍，肌肉中相当于ATP的5倍。受过良好训练的运动员肌肉中的磷酸肌酸含量可高达30mmol/kg。当机体消耗 ATP 过多时，磷酸肌酸将～P转移给ADP，生成ATP，供生理活动之用。磷酸肌酸是 细胞 内首先供应ADP使之再合成ATP的能源物质。ATP是体内的能量使者，是生物体内能量的储存和利用的中心分子。

（四） 氧化磷酸化 的影响因素?

1．ADP/ATP比值的影响

氧化磷酸化主要受细胞对能量需求的影响。细胞能量供应缺乏时，即ATP减少，ADP增加，ADP/ATP比值增大，氧化 磷酸化 速率 加快，NADH迅速减少而NAD增多，促进 三羧酸循环 ；反之，细胞内能量供应充足时，即 ATP 增加，ADP减少，ADP/ATP比值减少，氧化磷酸化速率减慢，NADH消耗减少，三羧酸循环减缓。ADP/ATP比值是调节氧化磷酸化的基本因素，这种反馈调节可使机体适应生理需要，合理利用能源。

2． 甲状腺素 的调节

甲状腺素能诱导细胞膜上 Na- K-ATP酶的生成，使ATP分解为ADP的速度加快， 线粒体 中ADP/ATP比值增大，导致 氧化磷酸化 加强。由于ATP的合成和分解都增加，使机体耗氧量和产热量都增加。所以 甲状腺 功能亢进患者常出现 基础代谢率 增高。

3．抑制剂的作用

一些化合物对氧化磷酸化有抑制作用，根据其作用部位不同分为两类：

⑴呼吸链抑制剂：

这类抑制剂阻断呼吸链上某一环节的 电子 传递。由于电子传递受阻， 磷酸化 反应也无法正常进行。如安眠药异戊巴比妥（阿米妥）、植物毒素鱼藤酮（常用作杀虫剂）能阻断NADH到Q之间的电子传递； 一氧化碳 和 氰化物 能与 细胞色素 氧化酶分子中的铁离子结合，使其失去电子传递能力。

⑵ 解偶联剂 ：

这类抑制剂不影响呼吸链的电子传递，而是解除氧化与磷酸化的偶联作用，使氧化过程产生的能量不能生成 ATP ，而是以 热能 的形式散发。如2，4- 2,4-二硝基苯酚 、双香豆素等属于解偶联剂，感冒或患某些传染病时体温升高，是由于细菌或病毒产生的解偶联剂所致。

NADH的氧化

体内很多物质氧化分解产生NADH， 线粒体 内生成的NADH可直接通过呼吸链进行 氧化磷酸化 ，而胞液中生成的NADH由于不能自由透过 线粒体内膜 ，故需通过某种转运机制，将氢转移到线粒体内，重新生成NADH或FADH2后再参加氧化磷酸化。这种转运机制主要有α-磷酸甘油穿梭和 DL-苹果酸 穿梭。

（一）3-磷酸甘油（α-磷酸甘油）穿梭系统

该穿梭系统主要存在于肌肉和 神经组织 ，它是通过α-磷酸甘油将胞液中NADH的氢带入线粒体内，具体过程如下：

当胞液中NADH浓度升高时，磷酸二羟丙酮在胞液α-磷酸甘油脱氢酶（ 辅酶 为NAD）催化下由NADH+H供氢生成α-磷酸甘油，后者进入线粒体后在 线粒体 内α-磷酸甘油脱氢酶（辅酶为FAD）的 催化 下重新生成 磷酸二羟丙酮 和FADH2。磷酸二羟丙酮穿出线粒体外可继续利用。生成的FADH2经呼吸链 氧化磷酸化 ，这种穿梭作用可生成1.5分子 ATP 。

（二）苹果酸穿梭系统

又称 DL-苹果酸 - 天门冬氨酸 穿梭系统，主要存在于肝、肾、心。是指通过苹果酸将胞液中NADH的氢带进线粒体内，具体过程如下：

当胞液中NADH浓度升高时，首先由 苹果酸脱氢酶 （ 辅酶 NAD）催化，使 草酰乙酸 还原成苹果酸。苹果酸在线粒体内膜转位酶的催化下穿过 线粒体内膜 ，进入线粒体的苹果酸，在苹果酸脱氢酶作用下脱氢生成草酰乙酸，并生成NADH+H。生成的NADH+H通过呼吸链传递进行 氧化磷酸化 ，生成2.5分子 ATP 。

草酰乙酸不能直接透过线粒体内膜返回胞液，但它可在 天门冬氨酸 转氨酶 作用下从 谷氨酸 接受氨基生成天冬氨酸，谷氨酸转出氨基后生成 α-酮戊二酸 ，α酮戊二酸、天冬氨酸都能在膜上 转位 酶的作用下穿过线粒体内膜而进入胞液，在胞液中天冬氨酸和α酮戊二酸在天冬氨酸转氨酶的作用下又重新生成草酰乙酸和谷氨酸，草酰乙酸又可重新参与苹果酸穿梭作用。

ATP的总结算

（一）葡萄糖彻底氧化产生ATP结算

关于葡萄糖彻底氧化为水和 二氧化碳 究竟产生多少ATP分子的问题一直受到人们的关注。葡萄糖分解通过 糖酵解 和柠檬酸循环的 底物 磷酸化作用产生ATP的分子数，根据化学计算可以得到明确的答复。但是 氧化磷酸化 产生的ATP分子数并不十分准确。因为质子泵、ATP合成以及代谢物的转运过程并不需要是完整的数值甚至不需要固定值。根据最新测定计算，一对NADH传至O2，所产生的ATP分子数是2.5个，琥珀酸及脂肪酸氧化产生的FADH2传递至O2，产生的ATP是1.5个。这样，当一分子葡萄糖彻底氧化为CO2和H2O所得到的ATP分子数和过去传统的统计数（36或38个ATP）少了6个ATP分子，成为30个或32个。全部的统计列于表5-2-1。在30或32个ATP分子中， 氧化磷酸化 产生26或28个， 底物 磷酸化产生6个，葡萄糖活化共消耗2个。

（二） 软脂酸 彻底氧化产生ATP结算

软脂酸（16碳 饱和脂肪酸 ）彻底氧化产生ATP数目为106个，其中氧化磷酸化为100个，底物磷酸化为8个，脂肪酸活化消耗2个（消耗1个ATP生成1个AMP，即消耗2个高能键）。